La proteína homóloga 1 del período circadiano es una proteína en humanos que está codificada por el gen PER1 . [5]
La proteína PER1 es importante para el mantenimiento de los ritmos circadianos en las células y también puede desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer. Este gen es miembro de la familia de genes period . Se expresa con un ritmo circadiano oscilante diario , o una oscilación que cicla con un período de aproximadamente 24 horas. PER1 se expresa más notablemente en la región del cerebro llamada núcleo supraquiasmático (SCN), que es el marcapasos circadiano primario en el cerebro de los mamíferos. PER1 también se expresa en todos los tejidos periféricos de los mamíferos. [6] Los genes de esta familia codifican componentes de los ritmos circadianos de la actividad locomotora, el metabolismo y el comportamiento. La expresión circadiana de PER1 en el núcleo supraquiasmático se ejecutará libremente en oscuridad constante, lo que significa que el período de 24 horas del ciclo persistirá sin la ayuda de señales de luz externas. Posteriormente, un cambio en el ciclo de luz/oscuridad evoca un cambio proporcional de la expresión genética en el núcleo supraquiasmático. El momento de la expresión génica es sensible a la luz, ya que la luz durante la noche subjetiva de un mamífero produce un aumento repentino de la expresión de PER y, por lo tanto, un cambio de fase en el núcleo supraquiasmático. [7] Se ha observado un empalme alternativo en este gen; sin embargo, estas variantes no se han descrito por completo. [8] Existe cierto desacuerdo entre los expertos sobre la aparición de polimorfismos con importancia funcional. Muchos científicos afirman que no se conocen polimorfismos del gen humano PER1 con importancia a nivel de población que resulten en cambios conductuales o fisiológicos mensurables. [9] Aun así, algunos creen que incluso las mutaciones silenciosas pueden causar fenotipos conductuales significativos y dar lugar a cambios de fase importantes. [10]
La conservación funcional del gen PER se muestra en un estudio de Shigeyoshi et al. 2002. En este estudio, los genes mPer1 y mPer2 de ratón fueron controlados por el promotor atemporal de Drosophila en Drosophila melanogaster. Encontraron que ambas construcciones mPer podían restaurar el ritmo en moscas arrítmicas (moscas per01). Por lo tanto, mPer1 y mPer2 pueden funcionar como componentes del reloj en moscas y pueden tener implicaciones en relación con la homología de los genes per. [11]
El gen PER1, también llamado rigui, es un oscilador circadiano característico. PER1 se transcribe rítmicamente en el SCN, manteniendo un período de aproximadamente 24 horas. Este ritmo se mantiene en oscuridad constante, y también puede sincronizarse con ciclos de luz cambiantes. [5] PER1 está involucrado en la generación de ritmos circadianos en el SCN, y también tiene un efecto en otras oscilaciones en todo el cuerpo. Por ejemplo, la falta de PER1 afecta a los osciladores que se pueden sincronizar con los alimentos y a los osciladores circadianos sensibles a la metanfetamina, cuyos períodos se alteran en ausencia de PER1. [12] Además, los ratones con falta de los genes PER1 y PER2 no muestran ritmo circadiano. [13] Los cambios de fase en las neuronas PER1 pueden ser inducidos por un estímulo de luz fuerte y breve en el SCN de ratas. Esta exposición a la luz provoca aumentos en el ARNm de PER1, lo que sugiere que el gen PER1 juega un papel importante en el sincronización del reloj biológico de los mamíferos con el ciclo de luz-oscuridad. [14]
El ARNm de PER1 se expresa en todas las células, actuando como parte de un mecanismo de retroalimentación negativa de transcripción-traducción, que crea un reloj molecular autónomo celular. La transcripción de PER1 está regulada por interacciones de proteínas con sus cinco elementos E-box y un elemento D-box en su región promotora. El heterodímero CLOCK - BMAL1 activa los elementos E-box presentes en el promotor PER1, así como también activa los promotores E box de otros componentes del reloj molecular como PER2, CRY1 y CRY2 . La fase de expresión del ARNm de PER1 varía entre tejidos, [15] La transcripción sale del núcleo y se traduce en una proteína con dominios PAS , que permiten interacciones proteína-proteína. PER1 y PER2 son fosforilados por CK1ε, lo que conduce a una mayor ubiquitinación y degradación. [16] Esta fosforilación es contrarrestada por la fosfatasa PP1, lo que resulta en un aumento más gradual en PER fosforilado y un control adicional sobre el período del reloj molecular. [17] La fosforilación de PER1 también puede conducir al enmascaramiento de su secuencia de localización nuclear rica en leucina y, por lo tanto, impedir la importación de heterodímeros. [18]
PER interactúa con otras proteínas PER, así como con las proteínas CRY1 y CRY2, reguladas por E-box y controladas por el reloj, para crear un heterodímero que se transloca al núcleo, donde inhibe la activación de CLOCK-BMAL. [19] PER1 no es necesaria para la creación de ritmos circadianos, pero los mutantes homocigotos de PER1 muestran un período más corto de expresión de ARNm. [13] Si bien PER1 debe mutarse junto con PER2 para producir arritmia, se ha demostrado que las dos proteínas PER traducidas tienen funciones ligeramente diferentes, ya que PER1 actúa preferentemente a través de la interacción con otras proteínas del reloj. [20]
La expresión de PER1 puede tener efectos significativos en el ciclo celular. El cáncer es a menudo el resultado de un crecimiento y división celular no regulados, que pueden ser controlados por mecanismos circadianos. Por lo tanto, el reloj circadiano de una célula puede desempeñar un papel importante en su probabilidad de convertirse en una célula cancerosa. PER1 es un gen que desempeña un papel importante en dicho mecanismo circadiano. Su sobreexpresión, en particular, causa apoptosis inducida por daño al ADN. Además, la regulación negativa de PER1 puede mejorar el crecimiento tumoral en mamíferos. [21] PER1 también interactúa con las proteínas ATM y Chk2 . Estas proteínas son proteínas de punto de control clave en el ciclo celular. [22] Los pacientes con cáncer tienen una expresión reducida de per1. Gery, et al. sugiere que la regulación de la expresión de PER1 puede ser útil para el tratamiento del cáncer en el futuro. [23]
La siguiente es una lista de algunos ortólogos del gen PER1 en otras especies: [24]
El gen humano PER1 se encuentra en el cromosoma 17 en la siguiente ubicación: [25]
PER1 tiene 19 transcripciones (variantes de empalme).
El ortólogo PER1 fue descubierto por primera vez por Ronald Konopka y Seymour Benzer en 1971. Durante 1997, se descubrieron los genes Period 1 (mPer1) y Period 2 (mPer2) (Sun et al., 1997 y Albretch et al., 1997). A través de pantallas de homología con el Drosophila per, se descubrieron estos genes. Fue descubierto independientemente por Sun et al. 1997, llamándolo RIGUI y por Tei et al. 1997, quienes lo llamaron hper debido a la similitud de la secuencia de proteína con Drosophila per. Encontraron que el homólogo del ratón tenía las propiedades de un regulador circadiano. Tenía expresión circadiana en el núcleo supraquiasmático ( SCN ), oscilación autosostenida y arrastre de la expresión circadiana por señales de luz externas. [26]
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .