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Withaferina A

La withaferina A es una lactona esteroide derivada de Acnistus arborescens , [1] Withania somnifera [2] y otros miembros de la familia Solanaceae . Es el primer miembro de la clase de withanólidos de productos de tipo ergostano que se descubrió.

Estructura

Las withanólidas son un grupo de lactonas esteroides C28 de origen natural . Contienen cuatro estructuras de anillo de cicloalcano , tres anillos de ciclohexano y un anillo de ciclopentano . [3] La withaferina A es altamente reactiva debido al anillo A insaturado que contiene cetona , el epóxido en el anillo B y el anillo de lactona insaturado . El doble enlace en el anillo A y el anillo de epóxido son los principales responsables de la citotoxicidad . Los carbonos 22 y 26 del esqueleto de ergostano en la withaferina A y los compuestos esteroides relacionados se oxidan para formar una unidad de delta lactona de seis miembros . El análisis espectral de RMN identifica a C3 en el anillo A insaturado como el principal sitio diana nucleofílico para el etil mercaptano , el tiofenol y el éster etílico de L-cisteína in vitro. [3] Se sintetiza una biblioteca de derivados 2, 3-dihidro-3β-sustituidos mediante adición de Michael regio/estereoselectiva al anillo A.

Regulación

Factor de transcripción NF-κBin vitro

El NF-κB es un factor de transcripción que regula muchos genes implicados en la supervivencia celular, el crecimiento, la respuesta inmunitaria y la angiogénesis . La withaferina A inhibe el NF-κB en una concentración muy baja al dirigirse a la vía del proteasoma mediada por ubiquitina (UPP) en las células endoteliales . [2] Los experimentos in vitro demostraron que la withaferina A inhibe otros factores de transcripción, incluidos Ap1 [4] y Sp1 . [5]

Biosíntesis

Biosíntesis de la witaferina A

En la planta Withania somnifera , la withaferina A está presente en las hojas. Los withanólidos son terpenoides que se sintetizan en las plantas utilizando isoprenoides como precursores. Los isoprenoides se pueden sintetizar a través de las vías del mevalonato o de la 1-desoxi-D-xilulosa 5-fosfato . La isoprenogénesis regula de manera significativa la síntesis de withanólidos. [6]

Los isoprenoides forman escualeno, que luego pasa por una variedad de pasos intermedios para formar 24-metilencolesterol, el esterol precursor de los withanólidos. [7]

La biosíntesis de la withaferina A utiliza enzimas como la escualeno epoxidasa (SQE), la cicloartenol sintasa (CAS), la esterol metil transferasa (SMT) y la obtusifoliol-14-desmetilasa (ODM). [8]

Formación del anillo de lactona en la biosíntesis de Withaferina A.

Para producir witaferina A a partir del colesterol 24-metileno, la molécula sufre varios cambios funcionales, incluida la formación de una cetona , un epóxido , dos grupos hidroxilo y un anillo de lactona . [9]

Véase también

Referencias

  1. ^ Kupchan, SM; Anderson, WK; Bollinger, P.; Doskotch, RW; Smith, RM; Renauld, JA; Schnoes, HK; Burlingame, AL; Smith, DH (1969-12-01). "Inhibidores tumorales. XXXIX. Principios activos de Acnistus arborescens. Aislamiento y estudios estructurales y espectrales de withaferina A y withacnistin". The Journal of Organic Chemistry . 34 (12): 3858–3866. doi :10.1021/jo01264a027. PMID  5357526.
  2. ^ ab Mohan, R; Hammers, HJ; Bargagna-Mohan, P; Zhan, XH; Herbstritt, CJ; Ruiz, A; Zhang, L; Hanson, AD; et al. (2004). "La withaferina A es un potente inhibidor de la angiogénesis". Angiogénesis . 7 (2): 115–122. doi :10.1007/s10456-004-1026-3. PMID  15516832. S2CID  8095820.
  3. ^ ab Vanden Berghe, Wim; Sabbe, Linde; Kaileh, Mary; Haegeman, Guy; Heyninck, Karen (15 de noviembre de 2012). "Información molecular sobre las actividades multifuncionales de la withaferina A". Farmacología bioquímica . 84 (10): 1282–1291. doi :10.1016/j.bcp.2012.08.027. PMID  22981382.
  4. ^ Braun, Lesley; Cohen, Marc (30 de marzo de 2015). Hierbas y suplementos naturales, volumen 2: una guía basada en evidencias. Elsevier Health Sciences. ISBN 978-0-7295-8173-8.
  5. ^ Prasanna Kumar, S; Shilpa, P; Salimath Bharati, P (2009). "La withaferina A suprime la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular en células tumorales de ascitis de Ehrlich a través del factor de transcripción Sp1". Tendencias actuales en biotecnología y farmacia . 3 (2): 138–148. ISSN  0973-8916.
  6. ^ Chaurasiya, Narayan D.; Sangwan, Neelam S.; Sabir, Farzana; Misra, Laxminarain; Sangwan, Rajender S. (2012). "La biosíntesis de withanólido recluta las vías de isoprenogénesis de mevalonato y DOXP en Ashwagandha Withania somnifera L. (Dunal)". Plant Cell Reports . 31 (10): 1889–1897. doi :10.1007/s00299-012-1302-4. PMID  22733207. S2CID  253817403.
  7. ^ Lockley, William JS; Rees, Huw H.; Goodwin, Trevor W. (1976). "Biosíntesis de withanólidos esteroidales en Withania somnifera". Fitoquímica . 15 (6): 937–939. Código Bibliográfico :1976PChem..15..937L. doi :10.1016/S0031-9422(00)84374-5.
  8. ^ Pandey, Shiv S.; Singh, Sucheta; Pandey, Harshita; Srivastava, Madhumita; Ray, Tania; Soni, Sumit; Pandey, Alok; Shanker, Karuna; Babu, CS Vivek; Banerjee, Suchitra; Gupta, MM; Kalra, Alok (2018). "Los endófitos de Withania somnifera modulan el contenido de in planta y el sitio de biosíntesis de withanólido". Scientific Reports . 8 (1): 5450. Bibcode :2018NatSR...8.5450P. doi :10.1038/s41598-018-23716-5. PMC 5882813 . PMID  29615668. 
  9. ^ Bharitkar, Yogesh P.; Kanhar, Satish; Suneel, Neradibilli; Mondal, Susanta Kumar; Hazra, Abhijit; Mondal, Nirup B. (2015). "Química de la withaferina-A: síntesis quimio, regio y estereoselectiva de nuevos aductos de espiro-pirrolizidino-oxindol de withaferina-A mediante cicloadición de iluro de azometina de tres componentes [3+2] en un solo paso y su evaluación de citotoxicidad". Diversidad molecular . 19 (2): 251–261. doi :10.1007/s11030-015-9574-6. PMID  25749788. S2CID  254831740.