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Dominio WW

El dominio WW [2] (también conocido como dominio rsp5 [3] o motivo repetitivo WWP [4] ) es un dominio proteico modular que media interacciones específicas con ligandos proteicos. Este dominio se encuentra en varias proteínas estructurales y de señalización no relacionadas y puede repetirse hasta cuatro veces en algunas proteínas. [2] [3] [4] [5] Además de unirse preferentemente a proteínas ricas en prolina , con motivos de prolina particulares, [AP]-PP-[AP]-Y, algunos dominios WW se unen a motivos que contienen fosfoserina y fosfotreonina . [6]

Estructura y ligandos

El dominio WW es uno de los módulos proteicos más pequeños , compuesto de solo 40 aminoácidos, que media interacciones proteína-proteína específicas con motivos cortos ricos en prolina o que contienen prolina. [6] Nombrado así por la presencia de dos triptófanos conservados (W), que están espaciados a 20-22 aminoácidos de distancia dentro de la secuencia, [2] el dominio WW se pliega en una hoja beta de triple hebra serpenteante . [7] La ​​identificación del dominio WW fue facilitada por el análisis de dos isoformas de empalme del producto del gen YAP , llamadas YAP1-1 y YAP1-2, que se diferenciaban por la presencia de 38 aminoácidos adicionales. Estos aminoácidos adicionales están codificados por un exón empalmado y representan el segundo dominio WW en la isoforma YAP1-2. [2] [8]

La primera estructura del dominio WW se determinó en solución mediante un enfoque de RMN . [7] Representó el dominio WW de YAP humano en complejo con ligando peptídico que contiene motivo de consenso Prolina-Prolina-x–Tirosina (PPxY donde x = cualquier aminoácido). [6] [7] Recientemente, se refinó aún más la estructura del dominio WW de YAP en complejo con péptido derivado de SMAD que contiene motivo PPxY. [9] Aparte del motivo PPxY, ciertos dominios WW reconocen el motivo LPxY (donde L es leucina), [10] y varios dominios WW se unen a motivos fosfo-Serina-Prolina (p-SP) o fosfo-Treonina-Prolina (p-TP) de manera fosfo-dependiente. [11] Las estructuras de estos complejos de dominios WW confirmaron detalles moleculares de interacciones reguladas por fosforilación . [1] [12] También existen dominios WW que interactúan con poliprolinas que están flanqueadas por residuos de arginina o interrumpidas por residuos de leucina, pero no contienen aminoácidos aromáticos. [13] [14]

Función de señalización

Se sabe que el dominio WW media complejos proteicos reguladores en varias redes de señalización, incluida la vía de señalización Hippo . [15] La importancia de los complejos mediados por el dominio WW en la señalización fue subrayada por la caracterización de síndromes genéticos que son causados ​​por mutaciones puntuales de pérdida de función en el dominio WW o su ligando cognado. Estos síndromes son el síndrome de discapacidad intelectual de Golabi-Ito-Hall causado por una mutación sin sentido en un dominio WW [16] [17] y el síndrome de hipertensión de Liddle causado por mutaciones puntuales dentro del motivo PPxY. [18] [19]

Ejemplos

Se conoce una gran variedad de proteínas que contienen el dominio WW. Estas incluyen; distrofina , una proteína citoesquelética multidominio; utrofina , una proteína similar a la distrofina; proteína YAP de vertebrados, sustrato de las quinasas serina-treonina LATS1 y LATS2 de la vía supresora de tumores Hippo; NEDD4 de Mus musculus ( ratón ) , involucrada en el desarrollo embrionario y la diferenciación del sistema nervioso central; RSP5 de Saccharomyces cerevisiae (levadura de panadería), similar a NEDD4 en su organización molecular; FE65 de Rattus norvegicus ( rata ) , un activador de factores de transcripción expresado preferentemente en el cerebro; proteína DB10 de Nicotiana tabacum (tabaco común), entre otras. [20]

En 2004, se informó el primer mapa integral de interacción proteína-péptido para un dominio modular humano utilizando dominios WW expresados ​​individualmente y péptidos sintéticos que contienen PPxY predichos en el genoma . [21] En la actualidad, en el proteoma humano , se han identificado 98 dominios WW [22] y más de 2000 péptidos que contienen PPxY [17] a partir del análisis de secuencia del genoma.

Inhibidor

YAP es una proteína que contiene el dominio WW y que funciona como un potente oncogén . [2] [23] Sus dominios WW deben estar intactos para que YAP actúe como un coactivador transcripcional que induce la expresión de genes proliferativos. [24] Un estudio reciente ha demostrado que el metalofullerenol endoédrico , un compuesto que se desarrolló originalmente como un agente de contraste para la resonancia magnética (MRI ), tiene propiedades antineoplásicas . [25] A través de simulaciones dinámicas moleculares , se documentó la capacidad de este compuesto para competir con los péptidos ricos en prolina y unirse de manera efectiva al dominio WW de YAP. [26] El metalofullerenol endoédrico puede representar un compuesto líder para el desarrollo de terapias para pacientes con cáncer que albergan YAP amplificado o sobreexpresado. [26] [27]

En el estudio del plegamiento de proteínas

Debido a su pequeño tamaño y estructura bien definida, el dominio WW fue desarrollado por los grupos de Gruebele y Kelly en un tema favorito de estudios de plegamiento de proteínas . [28] [29] [30] [31] [32] [33] Entre estos estudios, el trabajo de Rama Ranganathan [34] [35] y David E. Shaw también son notables. [36] [37] El equipo de Ranganathan ha demostrado que una función de energía estadística simple , que identifica la coevolución entre residuos de aminoácidos dentro del dominio WW, es necesaria y suficiente para especificar la secuencia que se pliega en la estructura nativa. [35] Usando tal algoritmo , él y su equipo sintetizaron bibliotecas de dominios WW artificiales que funcionaban de una manera muy similar a sus contrapartes naturales, reconociendo péptidos de ligando ricos en prolina específicos de clase, [34] El laboratorio de Shaw desarrolló una máquina especializada que permitió la elucidación del comportamiento a nivel atómico del dominio WW en una escala de tiempo biológicamente relevante. [36] Él y su equipo emplearon simulaciones de equilibrio de un dominio WW e identificaron siete eventos de despliegue y ocho de plegado. [37]

Al ser relativamente corto (entre 30 y 35 aminoácidos de longitud), el dominio WW es susceptible de síntesis química. Se pliega de forma cooperativa y puede albergar aminoácidos no canónicos introducidos químicamente. En función de estas propiedades, se ha demostrado que el dominio WW es una plataforma versátil para la investigación química de interacciones intramoleculares y propensiones conformacionales en proteínas plegadas. [38]

Referencias

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Enlaces externos

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