La vidarabina o 9-β-D-arabinofuranosiladenina (ara-A) es un fármaco antiviral activo contra los virus del herpes simple y de la varicela zóster .
En la década de 1950 se aislaron dos nucleósidos de la esponja caribeña Tethya crypta : espongotimidina y espongouridina; que contenían D-arabinosa en lugar de D-ribosa . Estos compuestos llevaron a la síntesis de una nueva generación, el análogo de nucleósido modificado con azúcar vidarabina, y el compuesto relacionado citarabina . En 2004, estos eran los únicos compuestos relacionados con el medio marino en uso clínico. [1]
El fármaco se sintetizó por primera vez en 1960 en el laboratorio Bernard Randall Baker del Instituto de Investigación de Stanford (ahora SRI International). [2]
El medicamento fue originalmente pensado como un fármaco contra el cáncer. [2] La actividad antiviral de la vidarabina fue descrita por primera vez por M. Privat de Garilhe y J. De Rudder en 1964. [3] Fue el primer antiviral análogo de nucleósido que se administró sistémicamente y fue el primer agente en obtener licencia para el tratamiento de la infección sistémica por el virus del herpes en humanos. [4] Fue el investigador y médico de la Universidad de Alabama en Birmingham Richard J. Whitley en 1976 donde se comprendió por primera vez la eficacia clínica de la vidarabina, y la vidarabina se utilizó en el tratamiento de muchas enfermedades virales. [3]
La vidarabina es un análogo de la adenosina con la D-ribosa reemplazada por D-arabinosa. Como se puede ver en la figura 1.1, es un estereoisómero de la adenosina. Tiene una vida media de 60 minutos y su solubilidad es del 0,05 % y es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) cuando se convierte en su metabolito activo. [5]
El mecanismo de acción de la vidarabina
La vidarabina actúa interfiriendo en la síntesis del ADN viral . [6] Es un análogo de nucleósido y, por lo tanto, debe ser fosforilada para ser activa. Este es un proceso de tres pasos en el que la vidarabina es fosforilada secuencialmente por las quinasas al trifosfato ara-ATP. Esta es la forma activa de la vidarabina y es tanto un inhibidor como un sustrato de la ADN polimerasa viral. [7]
Cuando se utiliza como sustrato de la ADN polimerasa viral, el ara-ATP inhibe competitivamente al dATP, lo que lleva a la formación de ADN "defectuoso". En este caso, el ara-ATP se incorpora a la cadena de ADN y reemplaza muchas de las bases de adenosina. Esto impide la síntesis de ADN, ya que ya no se pueden construir puentes fosfodiéster, lo que desestabiliza la cadena. El trifosfato de vidarabina (ara-ATP) también inhibe la poliadenilación del ARN, lo que impide la poliadenilación esencial para el VIH-1 y otros retrovirus, y la S-adenosilhomocisteína hidrolasa , lo que impide las reacciones de transmetilación. [ cita requerida ]
Además de la vidarabina, la vidarabina difosforilada (ara-ADP) también tiene un efecto inhibidor. Otros análogos de nucleósidos necesitan ser trifosforilados para producir algún efecto antiviral, pero el ara-ADP inhibe la enzima ribonucleótido reductasa. Esto evita la reducción de los nucleótidos difosfato, lo que provoca una reducción de la replicación viral. [7]
La vidarabina es más tóxica y menos estable metabólicamente que muchos de los otros antivirales actuales, como el aciclovir y el ganciclovir . Las cepas virales resistentes a la vidarabina muestran cambios en la ADN polimerasa . Es propensa a la desaminación por la adenosina desaminasa a inosina . [8] Este metabolito todavía posee actividad antiviral, pero es 10 veces menos potente que la vidarabina. [9] El 60% de la vidarabina eliminada por el riñón se excreta como 9-β-D-arabinofuranosilhipoxantina en la orina . También puede ocurrir cierta descomposición del anillo de purina, formando ácido úrico. Las modificaciones estructurales de la vidarabina han demostrado ser parcialmente efectivas para bloquear la desaminación, como el reemplazo de la amina con un grupo metoxi (ara-M). Esto da como resultado una selectividad aproximadamente 10 veces mayor contra el virus varicela zóster que ara-A, sin embargo, el análogo de la vidarabina es inactivo contra otros virus debido a que no puede ser fosforilado. [9] También se ha probado el uso de un inhibidor de la adenosina deaminasa para aumentar la vida media de la vidarabina, y se han utilizado medicamentos como dCF y EHNA con un pequeño éxito. [ cita requerida ]
La síntesis química de la vidarabina se logró por primera vez en 1960, como parte de los estudios sobre el desarrollo de posibles agentes anticancerígenos por BR Baker et al. [10] basándose en las propiedades biológicas únicas del 1-β-D-arabinofuranosiluracilo (ara-U). [11] Más específicamente, algunas de sus reacciones importantes incluyen tratamientos con 2'-desoxirribonucleósido fosforilasa, metiltransferasa o nucleósido fosforilasa, que producen el 5'-fosfato correspondiente, lo que no da lugar a metilación en su posición 5, o a ninguna escisión del enlace glicosilo en contraste con la 5-fluoro-2'-desoxiuridina, [12] respectivamente. Este trabajo anterior dio impulso a estudios sintéticos adicionales sobre los nucleósidos con la fracción β-D-arabinofuranosil, incluida la vidarabina, [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] y el aislamiento de la vidarabina del caldo de cultivo de fermentación de Streptomyces antibioticus. [20]
Además de las posibles propiedades anticancerígenas, en 1965 también se demostró la actividad antiviral de la vidarabina. [21] [22] Particularmente digna de mención es la colaboración de reacciones químicas y enzimáticas eficientes, es decir, la transesterificación del carbonato de etileno a uridina acompañada de la eliminación intramolecular espontánea del dióxido de carbono dando lugar al 2,2'-O-anhidro-1-β-D-arabinofuranosiluracilo (anhidro-ara-U); [23] y la hidrólisis ácida del anhidro-ara-U dando lugar al ara-U; y la posterior transglicosilación enzimática de la fracción de azúcar del ara-U a la posición 9 de la adenina con una retención perfecta de la configuración β. [24] [25] [26] y artículos posteriores. Finalmente, en 1984, estas síntesis pioneras condujeron a la primera síntesis comercial de vidarabina en Japón bajo el nombre comercial de "Arasena-A". Posteriormente se informó sobre un enfoque enzimático que duplicaba el mismo concepto. [27] Además, el reemplazo de adenina con 2-fluoroadenina en la reacción de transglicosilación enzimática de ara-U a la posición 9 de la adenina hizo que se produjera una síntesis eficiente de 2-fluoro-9-β-D-arabinofuranosiladenina (fludarabina). [28]
La vidarabina es menos susceptible al desarrollo de cepas resistentes a fármacos que otros antivirales como el inhibidor de la citocromo P450, y se ha utilizado con éxito en el tratamiento de cepas virales resistentes al inhibidor de la citocromo P450. La vida media del metabolito activo trifosfato (ara-ATP) es tres veces más larga en las células infectadas por HSV en comparación con las células no infectadas, [9] sin embargo, se desconoce el mecanismo de selectividad.
La vidarabina es un antiviral, activo contra los virus del herpes, poxvirus, rabdovirus, hepadnavirus y algunos virus tumorales ARN . La pomada oftálmica al 3% Vira-A se utiliza en el tratamiento de la queratoconjuntivitis aguda y la queratitis superficial recurrente causada por HSV-1 y HSV-2. [29] La vidarabina también se utiliza para tratar el herpes zóster en pacientes con SIDA , reduciendo la formación de lesiones y la duración de la diseminación viral. Muchos de los usos anteriores de la vidarabina han sido reemplazados por aciclovir , debido a la hospitalización requerida para la dosificación intravenosa, y el aciclovir tiene una mayor selectividad, menor concentración inhibitoria y mayor potencia. Los efectos secundarios tóxicos son raros, pero se han reportado con altas concentraciones de vidarabina, como náuseas, vómitos, leucopenia y trombocitopenia en pacientes que reciben altas dosis intravenosas diariamente. [ cita requerida ]