La vacuna de nicotina es una nueva estrategia inmunológica para tratar la adicción a la nicotina . [1] La vacuna de nicotina utiliza la inmunización activa como metodología para crear anticuerpos policlonales contra los antígenos, que luego se utilizan para tratar el abuso de drogas. [2] El sistema inmunológico puede entonces identificar la nicotina como una sustancia extraña e iniciar una reacción inmunológica dirigida a la droga. Como resultado, la cantidad de nicotina que ingresa al cerebro disminuiría después de recibir la vacuna. [3] En estudios preclínicos, las vacunas de nicotina han demostrado la capacidad de combatir los efectos negativos del abuso de nicotina, pero ninguna de las vacunas desarrolladas ha sido autorizada para su uso en ensayos clínicos como una estrategia para dejar de fumar. [4] Teóricamente, la disminución de los efectos gratificantes de la nicotina debería dar como resultado el abandono del hábito de fumar. Algunas empresas han probado vacunas candidatas en ensayos clínicos, pero la evidencia no logró mostrar las respuestas de anticuerpos adecuadas ni exhibir una eficacia superior a los factores relacionados con el placebo. [5]
El objetivo de las vacunas de nicotina es prevenir la recaída en el tabaquismo. Estudios anteriores descubrieron que la región del área tegmental ventral (ATV), en la que se encuentran las neuronas dopaminérgicas , es donde la nicotina se une y activa su receptor nAChR , lo que da como resultado la liberación de dopamina. [7] Además de la liberación de dopamina, se liberan otros neurotransmisores, entre los que se incluyen la noradrenalina , la acetilcolina , la serotonina , el ácido γ-aminobutírico (GABA), el glutamato y las endorfinas . [8]
El tabaco , cuyo consumo es considerado por la Organización Mundial de la Salud como una epidemia mundial, contiene nicotina, una sustancia altamente adictiva. [9] El aumento del nivel de dopamina provoca una dependencia de las drogas, en la que los fumadores suelen tener dificultades durante el proceso de abstinencia de la nicotina. [7]
El principal neurotransmisor, la dopamina, contribuye en gran medida al sistema de gratificación [10] experimentado y reportado por los fumadores, como excitación, mejor rendimiento, placer y mejores estados de ánimo, que son todos estados psicológicos deseados. [11]
Los síntomas de abstinencia de la nicotina incluyen ansiedad, estrés, irritabilidad, estado de ánimo deprimido, dificultad para concentrarse, mayor sensación de hambre, aumento de la ingesta de alimentos, insomnio y adicción al tabaco. [8] Los fumadores que experimentan estos síntomas negativos de abstinencia optan por evitar dichas experiencias negativas y vuelven a fumar tabaco para aliviar los síntomas de abstinencia de la nicotina, lo que da lugar a una recaída. [8]
La constitución de las vacunas de nicotina implica la adición de adyuvantes a la conjugación entre haptenos derivados de fármacos sintéticos [7] que comparten similitudes estructurales con la nicotina y la proteína transportadora inmunogénica. En conjunto, esta formulación se conoce como vacuna conjugada.
El enlazador es vital para unir el hapteno a la proteína transportadora, proporcionando la geometría apropiada para la unión del hapteno a las células B. Los enlazadores también garantizan que la cantidad de haptenos de nicotina disponibles para unirse a las células B sea óptima. [12] Todas las proteínas transportadoras utilizadas son capaces de producir una respuesta inmune. [12]
La nicotina , una sustancia natural adictiva presente en el tabaco , funciona como un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR). Los haptenos de las vacunas farmacéuticas intentan imitar la estructura de la nicotina, ya que los metabolitos de la nicotina (vida media de la nicotina = 1-2 horas) son menos activos fisiológicamente que el compuesto original. [2] Las vacunas de nicotina son inmunógenos compuestos por haptenos de fármacos sintéticos conectados a portadores inmunogénicos, que luego se envasan en adyuvantes para aumentar la inmunogenicidad . [4] La vacuna conjugada produce una fuerte respuesta inmunogénica del cuerpo al estimular la producción de anticuerpos , que se administra a través de una vacunación .
Una molécula de fármaco con su composición estructural alterada y un enlace químico conectado se denomina hapteno. La porción inmunogénica de la vacuna está unida al hapteno mediante un transportador proteico /macromolecular conjugado. La configuración completa se denomina transportador proteico/macromolecular conjugado con hapteno. Los adyuvantes son sustancias con contenido de aluminio que fortalecen la inmunidad al mejorar la reacción inmunitaria al antígeno. Los adyuvantes de las vacunas se utilizan con frecuencia para frenar el abuso de drogas. [14]
Se inyectan inmunógenos conjugados para administrar la vacuna, que activa las células B y T de una manera dependiente de las células T para crear anticuerpos policlonales antinicotina. La vacuna conjugada se expone a los linfocitos por las células presentadoras de antígenos. Hay un reconocimiento del antígeno peptídico por los receptores de células T. [16] Con la participación de las citocinas y las células B, se provoca una respuesta humoral [16] , que da como resultado la síntesis de anticuerpos. Las células plasmáticas producen inmunoglobulinas , los anticuerpos antinicotina que se unen a la nicotina. La nicotina y los anticuerpos específicos de la nicotina se unen entre sí, formando un complejo. El complejo evita que la nicotina pase a través de la barrera hematoencefálica , lo que en consecuencia inhibe que llegue a los nAChR del cerebro. [4]
La explicación de esto es que cuando los anticuerpos anti-nicotina se unen a las moléculas de nicotina hay un aumento en el tamaño molecular general. [18] Esto impide que pase a través de la barrera hematoencefálica, y por lo tanto la nicotina es incapaz de generar los múltiples neurotransmisores para exhibir sus efectos en el SNC. Esto impide la síntesis de adrenalina y dopamina , [16] que son los efectos gratificantes asociados del SNC que causan adicción, inhibiendo así los efectos farmacológicos de la nicotina.
Solo los reemplazos de nicotina (parches o chicles), el antidepresivo bupropión y el agonista del receptor nicotínico vareniclina están aprobados para ayudar a los consumidores de tabaco a reducir su consumo mientras controlan su adicción. [20] Sin embargo, menos de un tercio de los receptores del tratamiento habían dejado de fumar, y solo un tercio de ellos lograron dejar de fumar durante más de seis meses. [21] Además, más de la mitad de los que recibieron medicamentos para dejar de fumar regresaron. [22] Se requieren nuevas estrategias para resolver este importante problema de salud en medio de estos obstáculos con el fin de promover el abandono del hábito de fumar.
Los métodos basados en inmunoterapia, como el uso de vacunas para tratar la adicción, se han documentado en la literatura desde los años 1960 y 1970. [23] Varios investigadores reevaluaron las inmunizaciones a medida que surgieron efectos secundarios relacionados con el uso autorizado de la terapia de reemplazo de nicotina. [24] Debido a su capacidad para generar anticuerpos IgG antidrogas de alta afinidad , las vacunas conjugadas muestran potencial como un método alternativo para tratar los trastornos por consumo de drogas . [2]
La lista de vacunas de nicotina que se han desarrollado e incluido en ensayos incluye Nic-QB (NIC002), NicVax, Niccine y TA-NIC. [10]
A pesar de los importantes esfuerzos que se han realizado para examinar metódicamente la eficacia de los haptenos basados en nicotina con diversas longitudes, polaridades y flexibilidad, obtener una inmunogenicidad adecuadamente alta y estable durante períodos prolongados de tiempo es un desafío importante. [25]
Aunque el uso de vacunas de nicotina puede producir altos niveles de anticuerpos anti-nicotina que se unen a todas las moléculas de nicotina y reducen los efectos de la nicotina en el cerebro al inhibir su distribución, la constante de tasa de disociación (Kd) determinará si existe la posibilidad de revertir la unión. [12]
En el régimen de vacunación conjugada se utilizan normalmente tres inyecciones de preparación con un intervalo de entre 2 y 4 semanas. La función de los anticuerpos depende de dos factores. El primer factor es el “ título ”, que se refiere al número de anticuerpos presentes, y el segundo factor es la “afinidad” del anticuerpo antinicotina por la nicotina. [11]
Los niveles máximos de titulación se alcanzan entre 2 y 4 semanas después de una única inyección y luego comienzan a descender hasta que se administra una inyección de refuerzo para el mantenimiento de los niveles de anticuerpos contra la nicotina, debido a la degradación [2] de los anticuerpos. Las dosis de refuerzo de la vacuna son adecuadas para su uso, por lo general, 2 a 3 meses después de la última inyección de preparación. [26] [27] Aunque las vacunas contra enfermedades infecciosas pueden ser útiles durante muchos años sin inyectar dosis de refuerzo, es probable que las vacunas farmacológicas requieran intervalos de refuerzo más cortos, de un año o menos. [2]
El pequeño tamaño de la molécula de nicotina constituye su peso molecular relativamente bajo, y el sistema inmunológico de un individuo es incapaz de responder con una respuesta inmunitaria. Por lo tanto, la metodología y la práctica detrás de las vacunas de nicotina se basan en la administración repetida de la vacuna para mantener los niveles séricos vitales de anticuerpos contra la nicotina. Este fundamento se basa en la consideración de la degradación de los anticuerpos terapéuticos. [16]
El propósito del uso de una dosis de refuerzo es diferente del mecanismo de la primera vacunación de la vacuna conjugada con nicotina. La primera vacunación marca el contacto inicial del sistema inmunológico con el antígeno , que es como funciona la memoria inmunológica . [29] Las vacunas de refuerzo sirven para la producción de anticuerpos que utilizan la memoria del sistema inmunológico con respecto al encuentro con los antígenos. Esta metodología permitirá que las vacunas de refuerzo generen una respuesta más rápida y eficiente al antígeno . [16]
Los estudios clínicos con cocaína y nicotina, en los que se utilizaron comúnmente dosis de 200 o 400 microgramos por dosis, han demostrado evidencia convincente de que las dosis de agentes inmunoligantes, incluso de hasta 2 mg por dosis, están correlacionadas positivamente con los niveles de titulación . [30] [31] Dado que no hubo efecto techo, estos hallazgos implican que la dosis óptima fue la dosis más alta de la vacuna que se puede administrar sin causar reacciones adversas. Hasta ahora, ningún estudio clínico de vacunas conjugadas ha encontrado reacciones adversas importantes a los conjugados de medicamentos o vacunas. [31]
La técnica preferida para tratar los trastornos por consumo de drogas es la inmunización activa porque es relativamente segura y conveniente, ya que el efecto dura incluso después de varias dosis de la vacuna. [4] En comparación con los medicamentos de moléculas pequeñas, las vacunas tienen una duración de acción mucho más prolongada porque generan anticuerpos IgG con una vida media más larga. [2]
Las vacunas conjugadas actúan como antagonistas inmunitarios que impiden la eficacia de las sustancias de destino. Los anticuerpos antidrogas no afectan a los receptores de fármacos en el cerebro o la periferia, por lo que los efectos secundarios son insignificantes. [2]
Una ventaja adicional de las vacunas conjugadas es que son universales y, en teoría, pueden crearse para atacar cualquier fármaco individual o combinación de fármacos. [2]
A pesar de tener efectos duraderos, la respuesta de anticuerpos a la estrategia de vacunación es comparativamente lenta. [24]
No se ha demostrado la eficacia del método de vacunación activa para modificar el comportamiento. No disminuye los síntomas de abstinencia ni el deseo de consumir drogas. [2]
Para producir anticuerpos para medir las cantidades de nicotina en la sangre y la orina humanas, se acopló un conjugado de nicotina trans-3'-succinimidilmetil a KLH y se administró a conejos. [24] Poco después, se creó una vacuna conjugada con BSA basada en un conjugado de nicotina 6-(p-aminobenzamida), y una vez más se demostró que inducía a un modelo animal a generar una respuesta de anticuerpos contra la nicotina. [24] Se descubrió que los anticuerpos producidos tenían una alta afinidad por la nicotina en varios lugares de unión, lo que respaldó firmemente su uso. [24] Después de recibir una vacunación con una vacuna conjugada hecha de un conjugado de nicotina 6-(carboximetilurea)-() conjugado con KLH, las ratas desarrollaron anticuerpos que se unieron significativamente a la nicotina en el plasma, pero no tuvieron impacto en los niveles de nicotina en el cerebro, lo que limitó la eficacia potencial de la vacuna. [24] Los estudios en animales han tenido más éxito cuando se utilizan métodos más contemporáneos. [24] Los niveles de nicotina en el cerebro de la rata y la actividad motora de la rata en reacción a una prueba de nicotina se redujeron mediante una vacuna que utilizaba un conjugado sin nicotina unido a KLH a través de una nueva proteína de enlace (denominada NIC). [3]
En primates no humanos, una combinación de nicotina de segunda generación llamada NIC7 demostró potencial para producir anticuerpos antinicotina, que pueden reducir la concentración de la droga en el cerebro. [25] [32] Se ha demostrado que una vacuna de nicotina completamente sintética (SEL-068) que contiene un hapteno no identificado previene la discriminación de la nicotina en primates no humanos. [33] [34]
Los resultados de varias vacunas candidatas que han llegado a los ensayos en humanos han sido, en términos generales, desalentadores. [24]
En un ensayo de fase I en el que participaron 68 fumadores, la vacuna 3'-AmNic-rEPA, también conocida como "NicVax", un conjugado de nicotina 3'-aminometil conjugado con la exoproteína A de Pseudomonas aeruginosa, demostró una respuesta positiva. [24] Las dosis más altas dieron como resultado niveles más altos de abstinencia, y el medicamento tuvo un perfil de seguridad favorable. [35] Los hallazgos positivos de los ensayos de fase II mostraron fuertes resultados de anticuerpos y porcentajes más altos de abandono en el grupo de tratamiento en comparación con el grupo placebo. [30] La vacuna pasó a un ensayo de fase III, pero no pudo alcanzar sus puntos finales como una intervención única o en combinación con vareniclina y asesoramiento. [36]
En los ensayos, la vacuna conjugada con toxoide tetánico Nicotine, que tenía un perfil de seguridad aceptable, demostró un impacto comparable sin alterar los hábitos de los fumadores. [37] La vacuna NIC-002 contenía nicotina conjugada con partículas similares a virus y tampoco logró alcanzar los puntos finales clínicos principales en el ensayo. [38] Mostró una tasa marginalmente más alta de abandono del hábito de fumar a los dos meses, pero ningún cambio a los seis meses. [38] La vacuna TA-NIC fue retirada porque no logró alcanzar sus puntos finales clínicos. [24]
A pesar de los numerosos ensayos clínicos, todavía no hay pruebas que respalden a las vacunas como solución eficaz para prevenir el abuso de drogas. Las respuestas de anticuerpos bajas, las respuestas de anticuerpos de corta duración, las diferencias individuales en las respuestas de anticuerpos y el consumo continuo de sustancias en presencia de una respuesta de anticuerpos contribuyen a la eficacia no deseada. [14]
La nicotina aumenta la liberación de dopamina en una sinapsis
{{cite book}}: Mantenimiento de CS1: falta la ubicación del editor ( enlace )inducen al sistema inmunológico a producir anticuerpos que se unen a las moléculas de nicotina en el torrente sanguíneo para formar una molécula demasiado grande para cruzar la barrera hematoencefálica y producir sus efectos gratificantes.