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Uromodulina

La uromodulina ( UMOD ), también conocida como proteína de Tamm–Horsfall ( THP ), es una glicoproteína que contiene un dominio similar a la zona pelúcida que en los humanos está codificada por el gen UMOD . [5] [6] La uromodulina es la proteína más abundante excretada en la orina ordinaria . [7]

Gene

El gen UMOD humano se encuentra en el cromosoma 16. Si bien pueden existir varias variantes de transcripción para este gen, hasta la fecha solo se han descrito las características completas de dos de ellos. Estos dos representan las variantes principales de este gen y codifican la misma isoforma. [6]

Proteína

La THP es una glicoproteína anclada a GPI . No se deriva del plasma sanguíneo , sino que se produce en la rama ascendente gruesa del asa de Henle del riñón de los mamíferos . Si bien la molécula monomérica tiene un peso molecular de aproximadamente 85 kDa , está fisiológicamente presente en la orina en grandes agregados de hasta varios millones de Da . [7] Cuando esta proteína se concentra a un pH bajo, forma un gel. La uromodulina representa la proteína más abundante en la orina humana normal (resultados basados ​​en determinaciones de MSMS). [8] Es la matriz de los cilindros urinarios derivados de la secreción de las células tubulares renales.

Estructura

La uromodulina consta de un dominio EGF (EGF I); dos dominios EGF que se unen al calcio (EGF II, III); un módulo señuelo rico en cisteína que consta de una horquilla β y un dominio D10C (anteriormente denominado D8C); un cuarto dominio EGF; y un módulo tipo zona pelúcida (ZP) bipartito C-terminal que consta de dominios ZP-N y ZP-C separados por un enlazador entre dominios. [9] [10] El dominio ZP se polimeriza en filamentos, [11] con brazos salientes que corresponden a los dominios EGF I-III y al módulo señuelo. [10] [12] [13] [14]

Función

La excreción de uromodulina en la orina se produce tras la escisión proteolítica del ectodominio de su homólogo anclado en el glicofosfatidilinositol , que se encuentra en la superficie de la célula luminal del asa de Henle . La uromodulina puede actuar como un inhibidor constitutivo de la cristalización del calcio en los líquidos renales. La excreción de uromodulina en la orina puede proporcionar defensa contra las infecciones del tracto urinario causadas por bacterias uropatógenas. [6]

La función de la THP no se entiende bien. Los estudios realizados con ratones deficientes en THP revelaron que la THP puede tener un papel en la fisiología reguladora y, de hecho, participa en la función transportadora. [15] Los estudios que muestran que la proteína Tamm -Horsfall puede atrapar pili o fimbrias MS (sensibles a la manosa) (también fimbria , del latín "fleco") puede atraparla en Escherichia coli a través de sus cadenas laterales que contienen manosa. [7] La ​​THP también puede ser importante en la protección contra la lesión renal al regular la inflamación. [16]

Importancia clínica

La uropontina, la nefrocalcina y la uromodulina (esta proteína) son las tres glucoproteínas urinarias conocidas que afectan la formación de cálculos renales que contienen calcio . La proteína Tamm-Horsfall es parte de la matriz de los cálculos renales, pero su papel en la formación de cálculos renales sigue siendo discutible. Sin embargo, se ha descubierto que la disminución de los niveles de Tamm-Horsfall en la orina es un buen indicador de cálculos renales. [7]

Los defectos en este gen están asociados con los trastornos renales autosómicos dominantes enfermedad renal quística medular-2 (MCKD2) y enfermedad renal tubulointersticial autosómica dominante (ADTKD) (anteriormente nefropatía hiperuricémica juvenil familiar (FJHN)). Estos trastornos se caracterizan por la aparición juvenil de hiperuricemia , gota e insuficiencia renal progresiva. [6]

Se han observado anticuerpos contra la proteína Tamm-Horsfall en varias formas de nefritis (por ejemplo, nefropatía de los Balcanes ), sin embargo, aún no está claro si existe alguna relevancia fisiopatológica para estos hallazgos. [17]

Otra enfermedad asociada a mutaciones en este gen es la enfermedad renal asociada a uromodulina (UKD), una rara insuficiencia progresiva autosómica dominante de los riñones.

En el mieloma múltiple , a menudo hay un cilindro proteico en el túbulo contorneado distal y el conducto colector de los riñones, que consiste principalmente en la cadena ligera de inmunoglobulina conocida como proteína de Bence Jones , pero que a menudo también contiene proteína de Tamm-Horsfall. [18] [19] Esto se conoce como nefropatía por cilindros de mieloma .

Historia

La glicoproteína fue purificada por primera vez en 1950 por Igor Tamm y Frank Horsfall a partir de la orina de individuos sanos. [20] Posteriormente se detectó en la orina de todos los mamíferos estudiados.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000169344 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000030963 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Jeanpierre C, Whitmore SA, Austruy E, Cohen-Salmon M, Callen DF, Junien C (marzo de 1993). "Asignación cromosómica del gen de la uromodulina (UMOD) a 16p13.11". Citogenética y genética celular . 62 (4): 185–7. doi :10.1159/000133470. PMID  8382593.
  6. ^ abcd "Gen Entrez: uromodulina UMOD (uromucoide, glicoproteína de Tamm-Horsfall)".
  7. ^ abcd Lau WH, Leong WS, Ismail Z, Gam LH (agosto de 2008). "Calificación y aplicación de un ELISA para la determinación de la proteína Tamm Horsfall (THP) en orina humana y su uso para la detección de la enfermedad de cálculos renales". Revista internacional de ciencias biológicas . 4 (4): 215–22. doi :10.7150/ijbs.4.215. PMC 2500153 . PMID  18695745. 
  8. ^ Nagaraj N, Mann M (febrero de 2011). "Análisis cuantitativo de la variabilidad intra e interindividual del proteoma urinario normal". Journal of Proteome Research . 10 (2): 637–45. doi :10.1021/pr100835s. PMID  21126025.
  9. ^ Bokhove M, Nishimura K, Brunati M, Han L, de Sanctis D, Rampoldi L, Jovine L (2016). "Un enlazador interdominio estructurado dirige la autopolimerización de la uromodulina humana". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 113 (6): 1552–1557. Bibcode :2016PNAS..113.1552B. doi : 10.1073/pnas.1519803113 . PMC 4760807 . PMID  26811476.  PDB : 4WRN
  10. ^ ab Stsiapanava A, Xu C, Nishio S, Han L, Yamakawa N, Carroni M, Tunyasuvunakool K, Jumper J, de Sanctis D, Wu B, Jovine L (2022). "Estructura del módulo señuelo de la glicoproteína humana 2 y uromodulina y su interacción con la adhesina bacteriana FimH". Nat. Struct. Mol. Biol . 29 (3): 190–193. doi : 10.1038/s41594-022-00729-3 . PMC 8930769. PMID  35273390 .  PDB : 7PFP, 7T3N
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  12. ^ Stsiapanava A, Xu C, Brunati M, Zamora-Caballero S, Schaeffer C, Bokhove M, Han L, Hebert H, Carroni M, Yasumasu S, Rampoldi L, Wu B, Jovine L (2020). "Estructura crio-EM de uromodulina humana nativa, un polímero del módulo de la zona pelúcida". EMBO J. 39 (24): e106807. doi : 10.15252/embj.2020106807 . PMC 7737619 . PMID  33196145.  bioRxiv  10.1101/2020.05.28.119206 PDB : 6TQK, 6TQL
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  14. ^ Stanisich JJ, Zyla DS, Afanasyev P, Xu J, Kipp A, Olinger E, Devuyst O, Pilhofer M, Boehringer D, Glockshuber R (2020). "La estructura crio-EM del núcleo del filamento de uromodulina humana revela un mecanismo de ensamblaje único". eLife . 9 : e60265. doi : 10.7554/eLife.60265 . PMC 7486124 . PMID  32815518.  AP : 6ZS5, 6ZYA
  15. ^ Bachmann S, Mutig K, Bates J, Welker P, Geist B, Gross V, et al. (marzo de 2005). "Efectos renales de la deficiencia de proteína Tamm-Horsfall (uromodulina) en ratones". American Journal of Physiology. Fisiología renal . 288 (3): F559-67. doi :10.1152/ajprenal.00143.2004. PMID  15522986. S2CID  33703271.
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  18. ^ Abbas AK, Gerber R, Mitchell RS, Kumar V, Fausto N (2006). Complemento de bolsillo de Robbins y Cotran Pathologic Basis of Disease (7.ª ed.). Filadelfia, Pensilvania: Saunders, Elsevier. pp. 353. ISBN 0-7216-0265-7.
  19. ^ Aster JC (2007). "Los sistemas hematopoyético y linfoide". En Kumar V, Abbas AK, Fauso N, Mitchell R (eds.). Robbins Basic Patholog (8.ª ed.). Filadelfia, PA: Saunders/Elsevier. pág. 455. ISBN 978-1-4160-2973-1.
  20. ^ Tamm I, Horsfall FL (enero de 1952). "Una mucoproteína derivada de la orina humana que reacciona con los virus de la influenza, las paperas y la enfermedad de Newcastle". The Journal of Experimental Medicine . 95 (1): 71–97. doi :10.1084/jem.95.1.71. PMC 2212053 . PMID  14907962. 

Lectura adicional

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