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Twinkle (proteína)

La proteína Twinkle, también conocida como helicasa de mtADN Twinkle , es una proteína mitocondrial que en los humanos está codificada por el gen TWNK (también conocido como C10orf2 o PEO1) ubicado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24.31). [5] [6] [7] [8] [9]

Twinkle es una proteína mitocondrial con una estructura similar a la primasa/helicasa del fago T7 (GP4) y otras helicasas de anillo hexaméricas. La proteína Twinkle se colocaliza con el ADNmt en los nucleoides mitocondriales y su nombre deriva del patrón de localización inusual que recuerda a las estrellas centelleantes. [5] [8] Un homólogo ( B5X582 ) se encuentra en el cloroplasto y las mitocondrias de Arabidopsis thaliana . [10]

Descubrimiento

En 2001, un equipo logró identificar el gen C10orf2 y lo denominó twinkle debido a su patrón de localización que se asemeja al de las estrellas centelleantes. [11] La presunta función principal de twinkle es importante para la regulación de la vida del mtADN humano. El gen se expresa en niveles altos en los músculos esqueléticos. [11] El gen codifica una proteína que tiene una longitud total de 684 unidades de aminoácidos. La proteína twinkle consta de 3 dominios funcionales: un dominio de 5-primasa, una región de enlace y una región de helicasa. Las regiones de enlace y helicasa están involucradas en la mayoría de las mutaciones patógenas. [11]

Función

El gen TWNK produce dos proteínas, Twinkle y Twinky. Las proteínas Twinkle y Twinky se encuentran en las mitocondrias . [9] Cada mitocondria contiene una pequeña cantidad de ADN que se conoce como ADN mitocondrial (ADNmt). La proteína Twinkle está involucrada en la producción de ADNmt al funcionar como una helicasa de ADN dependiente de nucleótido de adenina , una enzima que se une al ADN y desenrolla temporalmente la doble hélice de la molécula de ADN para que pueda replicarse. [9] También sirven como primasas capaces de iniciar la replicación del ADN.

Funcionan como helicasas de ADN hexaméricas o heptaméricas, que desenrollan el ADN bicatenario en la dirección 5' a 3' en segmentos cortos. Las proteínas desenrollan la proteína de unión al ADN mitocondrial monocatenario y la mtADN polimerasa gamma . Estas enzimas funcionan de manera similar a la helicasa del fago T7 (gp4); sin embargo, Twinkle y/o Twinky son capaces tanto de desenrollar como de recombinar el ADN, lo que las convierte en helicasas bifuncionales.

Sus funciones como helicasa incluyen la unión de ADN monocatenario (ssDNA) y ADN bicatenario (dsDNA), y la catálisis del desenrollado del ADN. La energía necesaria para el desenrollado del ADN se obtiene mediante la hidrólisis de ATP a ADP . Tiene diferentes afinidades de unión para cada uno de sus sitios de unión específicos cuando se une al ssDNA o al dsDNA.

Asociación de enfermedades

Las mutaciones que ocurren en el gen TWNK están asociadas con problemas de salud como el síndrome de Perrault, el espectro de la neuropatía atáxica, la ataxia espinocerebelosa de inicio infantil y, más prominentemente, la oftalmoplejía externa progresiva . [9]

Una de las mutaciones más conocidas de este gen está asociada con la ataxia espinocerebelosa de inicio infantil o IOSCA. [12] La IOSCA es una enfermedad neurodegenerativa cuyos síntomas aparecen en niños después de un año de edad. Los síntomas de esta enfermedad incluyen ataxia , hipertonía muscular , pérdida de reflejos tendinosos profundos y atetosis y, más adelante en la vida del niño, pérdida de audición, comportamiento psicótico, ataxia axonal sensorial de neutrófilos y problemas adicionales de desarrollo neurológico. [13] Antes de cumplir un año, un niño se desarrolla normalmente y luego comienza a experimentar déficits neurológicos. [13]

Importancia clínica

El gen twinkle es una proteína importante que participa en la síntesis y el mantenimiento del ADNmt. El gen se encuentra en la matriz mitocondrial y en los nucleótidos mitocondriales. La proteína twinkle actúa como la helicasa del ADN mitocondrial que se une al ADN y ayuda a desenrollar la doble hélice de las moléculas de ADN. Al permitir el desenrollado de la doble hélice, se logra la replicación del ADNmt. Cualquier forma de mutación en la proteína twinkle puede provocar una enfermedad del ADNmt. La enfermedad se puede clasificar en dos grupos. La primera categoría incluye la enfermedad que altera la función respiratoria debido a la mutación primaria del ADNmt; la segunda categoría se conoce habitualmente como enfermedad de mantenimiento del ADNmt. La causa de las enfermedades de mantenimiento del ADNmt es la disfunción del aparato de replicación y mantenimiento del ADNmt, programado por genes nucleares. La ataxia espinocerebelosa de inicio infantil (IOSCA) y la oftalmoplejía externa progresiva (PEO) están asociadas con múltiples deleciones del ADNmt. La PEO en humanos y la mayoría de los mamíferos se asocia con un trastorno ocular que implica que el individuo pierde gradualmente la capacidad de mover los ojos y las cejas. En los últimos tiempos se ha comprobado que estos trastornos se están dando en la población y se prevé que aumente la frecuencia de mutaciones únicas.

Los ratones transgénicos que expresan tanto las mutaciones del paciente PEO humano como la proteína twinkle del ratón de tipo salvaje tienen una disfunción progresiva de la cadena respiratoria debido a la acumulación de deleciones de ADNmt , pero el fenotipo no reduce la esperanza de vida. [14]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000107815 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000025209 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab Spelbrink JN, Li FY, Tiranti V, Nikali K, Yuan QP, Tariq M, et al. (julio de 2001). "Deleciones de ADN mitocondrial humano asociadas con mutaciones en el gen que codifica Twinkle, una proteína similar al gen 4 del fago T7 localizada en mitocondrias". Nature Genetics . 28 (3): 223–31. doi :10.1038/90058. PMID  11431692. S2CID  22237030.
  6. ^ Leipe DD, Aravind L, Grishin NV, Koonin EV (enero de 2000). "La helicasa replicativa bacteriana DnaB evolucionó a partir de una duplicación de RecA". Genome Research . 10 (1): 5–16. doi :10.1101/gr.10.1.5 (inactivo 2024-09-12). PMID  10645945.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de septiembre de 2024 ( enlace )
  7. ^ Nikali K, Suomalainen A, Saharinen J, Kuokkanen M, Spelbrink JN, Lönnqvist T, Peltonen L (octubre de 2005). "La ataxia espinocerebelosa de inicio infantil es causada por mutaciones recesivas en las proteínas mitocondriales Twinkle y Twinky". Genética Molecular Humana . 14 (20): 2981–90. doi : 10.1093/hmg/ddi328 . PMID  16135556.
  8. ^ ab "Gen Entrez: PEO1 oftalmoplejía externa progresiva 1".
  9. ^ abcd "gen TWNK". Referencia de Genetics Home .
  10. ^ Diray-Arce, J; Liu, B; Cupp, JD; Hunt, T; Nielsen, BL (4 de marzo de 2013). "El gen At1g30680 de Arabidopsis codifica un homólogo de la proteína gp4 del fago T7 que tiene actividades tanto de ADN primasa como de ADN helicasa". BMC Plant Biology . 13 : 36. doi : 10.1186/1471-2229-13-36 . PMC 3610141 . PMID  23452619. 
  11. ^ abc Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): HELICASA DE ADNmt TWINKLE; TWNK - 606075
  12. ^ "TWNK twinkle mtADN helicasa [Homo sapiens (humano)] - Gen". NCBI .
  13. ^ ab Lönnqvist T (2016). "Ataxia espinocerebelosa de inicio infantil (IOSCA)". En Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (eds.). GeneReviews . Universidad de Washington, Seattle. págs. 171–178. PMID  20301746.
  14. ^ Tyynismaa H, Mjosund KP, Wanrooij S, Lappalainen I, Ylikallio E, Jalanko A, Spelbrink JN, Paetau A, Suomalainen A (2005). "La helicasa mitocondrial mutante Twinkle provoca múltiples eliminaciones de ADNmt y una enfermedad mitocondrial de aparición tardía en ratones". Proc Natl Acad Sci Estados Unidos . 102 (49): 17687–92. Código Bib : 2005PNAS..10217687T. doi : 10.1073/pnas.0505551102 . PMC 1308896 . PMID  16301523. 

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