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La reina Li-Huei

Li-Huei Tsai ( chino :蔡立慧; nacido el 18 de marzo de 1960) es un neurocientífico estadounidense y director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria en el Departamento de Ciencias Cerebrales y Cognitivas del Instituto Tecnológico de Massachusetts .

Es conocida por su trabajo en trastornos neurológicos que afectan el aprendizaje y la memoria, en particular por su investigación sobre la enfermedad de Alzheimer y el papel de CDK5 y la remodelación de la cromatina en la progresión de la enfermedad. Además, su laboratorio ha innovado en numerosas aplicaciones de células madre pluripotentes inducidas para el modelado in vitro de enfermedades neurológicas. [1]

Educación y carrera

Tsai nació y creció en Taiwán . En 1984, recibió una beca para realizar una maestría en medicina veterinaria en la Universidad de Wisconsin-Madison . [2] Después de asistir a una serie de conferencias dictadas por el premio Nobel e investigador del cáncer Howard Temin , desarrolló un interés en la investigación molecular del cáncer. Tsai obtuvo su doctorado en 1990 en el Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern . En 1991, Tsai se unió al laboratorio de Ed Harlow en el Laboratorio Cold Spring Harbor y luego al Centro Oncológico del Hospital General de Massachusetts . En 1994, Tsai se unió a la facultad del Departamento de Patología de la Facultad de Medicina de Harvard . Se trasladó al MIT en 2006. [3] Fue nombrada directora del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria en 2009 [4] y es miembro fundador de la Iniciativa de Envejecimiento Cerebral del MIT. [5] En 2019, Tsai se convirtió en codirectora del Centro de Síndrome de Down Alana en el MIT. [6]

Investigación

En el laboratorio de Harlow, Tsai estudió las quinasas dependientes de ciclina para identificar su papel en la división celular . Tsai se interesó en la CDK5, que descubrió que no solo era inactiva en las células cancerosas, sino también en todas las demás células de los tejidos, excepto en el cerebro. [7] También descubrió que la CDK5 requiere p35 para estar activa. [8]

Después de trasladarse a la Facultad de Medicina de Harvard, comenzó a investigar la función de CDK5 y p35. Tsai descubrió que los ratones que carecían de p35 mostraban defectos de laminación cortical y eran propensos a las convulsiones, [9] y que la actividad de CDK5-p35 era esencial para el crecimiento de las neuritas durante la diferenciación neuronal. [10] Tsai también descubrió que, si bien la actividad de Cdk5 es esencial para el desarrollo y el funcionamiento adecuados del cerebro, la sobreexpresión de Cdk5 estaba asociada con la enfermedad de Alzheimer. Tsai observó que una versión truncada de p35 llamada p25 se acumulaba en el tejido cerebral enfermo o dañado de ratones y en muestras de tejido de pacientes fallecidos con Alzheimer. [11] [12] En un experimento con ratones modificados genéticamente, Tsai descubrió que el aumento de la expresión de CDK5 conducía al desarrollo de síntomas similares a los del Alzheimer, como un deterioro del aprendizaje y la cognición, una pérdida neuronal profunda en el prosencéfalo y que las placas amiloides se desarrollaban en cuestión de semanas. [13]

Después de mudarse al MIT en 2006, Tsai comenzó a investigar cómo mejorar o revertir los síntomas del Alzheimer. En un estudio de 2007, Tsai entrenó a ratones para encontrar y recordar una plataforma sumergida en una piscina turbia. Cuando indujo síntomas similares a los del Alzheimer, los ratones ya no podían encontrar la plataforma; sin embargo, después de pasar algún tiempo en un entorno enriquecido, esos mismos ratones pudieron localizar la plataforma inmediatamente, lo que indica que sus recuerdos habían regresado. Tsai pudo replicar los mismos efectos que el entorno enriquecido al tratar a los ratones con un fármaco que inhibía una clase de enzimas que remodelan la cromatina llamadas histonas deacetilasas o HDAC. [14] [15] En estudios posteriores, Tsai demostró que HDAC2 crea un bloqueo epigenético de genes que regulan la plasticidad estructural y sináptica [16] y que algunas funciones cognitivas podrían restaurarse inhibiendo la actividad de HDAC2. [17] [18]

Tsai ha dilucidado el papel de los mecanismos estructurales y epigenéticos en la enfermedad de Alzheimer, mostrando en dos estudios de 2015 que la rotura del ADN necesaria para el aprendizaje también era responsable del deterioro cognitivo, debido al deterioro de los sistemas de reparación del ADN con la edad, [19] [20] y que el componente genético del Alzheimer afecta principalmente a los circuitos reguladores de los procesos inmunes, en lugar de los procesos neuronales como se esperaba. [21] [22]

En 2016, Tsai demostró que la estimulación visual de ratones con un LED parpadeante a 40 hercios reduce sustancialmente las placas beta amiloide asociadas con la enfermedad de Alzheimer, probablemente al inducir oscilaciones gamma . [23] [24]

En un trabajo más reciente, Tsai ha creado un modelo de laboratorio de la barrera hematoencefálica para investigar cómo los genes de riesgo de la enfermedad de Alzheimer, concretamente APOE , contribuyen al deterioro de la vasculatura del cerebro. [25]

Premios

Véase también

Referencias

  1. ^ Penney J, Ralvenius WT, Tsai LH (2020). "Modelado de la enfermedad de Alzheimer con células cerebrales derivadas de iPSC". Mol Psychiatry . 25 (1): 148–167. doi :10.1038/s41380-019-0468-3. PMC  6906186 . PMID  31391546.{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  2. ↑ Anna Azvolinsky (1 de noviembre de 2017). «Destellos de esperanza» . Consultado el 9 de noviembre de 2019 .
  3. ^ Mone, Gregory. "La persistencia de la memoria". MIT Technology Review . Consultado el 21 de marzo de 2017 .
  4. ^ "Li-Huei Tsai dirigirá el Instituto Picower". MIT News . Consultado el 21 de marzo de 2017 .
  5. ^ "Estudio encuentra una vía para abordar el deterioro de la barrera hematoencefálica en el Alzheimer". MIT News . 15 de junio de 2020 . Consultado el 12 de julio de 2020 .
  6. ^ "Con un respaldo de 29 millones de dólares, el MIT lanza un centro para el síndrome de Down". Disability Scoop . 2019-03-21 . Consultado el 2020-09-26 .
  7. ^ Tsai, LH; Takahashi, T.; Caviness, VS; Harlow, E. (1993-12-01). "Actividad y patrón de expresión de la quinasa dependiente de ciclina 5 en el sistema nervioso embrionario del ratón". Desarrollo . 119 (4): 1029–1040. doi :10.1242/dev.119.4.1029. ISSN  0950-1991. PMID  8306873.
  8. ^ Tsai, Li-Huei; Delalle, Ivana; Caviness, Verne S.; Chae, Teresa; Harlow, Ed (29 de septiembre de 1994). "p35 es una subunidad reguladora neuronal específica de la quinasa 5 dependiente de ciclina". Nature . 371 (6496): 419–423. Bibcode :1994Natur.371..419T. doi :10.1038/371419a0. PMID  8090221. S2CID  4267944.
  9. ^ Chae, Teresa; Kwon, Young T.; Bronson, Roderick; Dikkes, Pieter; Li, En; Tsai, Li-Huei (1997-01-01). "Los ratones que carecen de p35, un activador neuronal específico de Cdk5, presentan defectos de laminación cortical, convulsiones y letalidad en la edad adulta". Neuron . 18 (1): 29–42. doi : 10.1016/S0896-6273(01)80044-1 . PMID  9010203. S2CID  18685470.
  10. ^ Nikolic, M.; Dudek, H.; Kwon, YT; Ramos, YF; Tsai, LH (1996-04-01). "La cinasa cdk5/p35 es esencial para el crecimiento de las neuritas durante la diferenciación neuronal". Genes & Development . 10 (7): 816–825. doi : 10.1101/gad.10.7.816 . ISSN  0890-9369. PMID  8846918.
  11. ^ Patrick, GN; Zukerberg, L.; Nikolic, M.; de la Monte, S.; Dikkes, P.; Tsai, LH (9 de diciembre de 1999). "La conversión de p35 a p25 desregula la actividad de Cdk5 y promueve la neurodegeneración". Nature . 402 (6762): 615–622. Bibcode :1999Natur.402..615P. doi :10.1038/45159. ISSN  0028-0836. PMID  10604467. S2CID  4414281.
  12. ^ Tseng, Huang Chun; Zhou, Ying; Shen, Yong; Tsai, Li Huei (17 de julio de 2002). "Un estudio de los niveles de p35 y p25 del activador de Cdk5 en cerebros con enfermedad de Alzheimer". FEBS Letters . 523 (1–3): 58–62. doi : 10.1016/s0014-5793(02)02934-4 . ISSN  0014-5793. PMID  12123804. S2CID  26916489.
  13. ^ Cruz, Jonathan C.; Tseng, Huang-Chun; Goldman, Joseph A.; Shih, Heather; Tsai, Li-Huei (30 de octubre de 2003). "La activación aberrante de Cdk5 por p25 desencadena eventos patológicos que conducen a la neurodegeneración y a los ovillos neurofibrilares". Neuron . 40 (3): 471–483. doi : 10.1016/s0896-6273(03)00627-5 . ISSN  0896-6273. PMID  14642273. S2CID  10549030.
  14. ^ Fischer, Andre; Sananbenesi, Farahnaz; Wang, Xinyu; Dobbin, Matthew; Tsai, Li-Huei (10 de mayo de 2007). "La recuperación del aprendizaje y la memoria está asociada con la remodelación de la cromatina". Nature . 447 (7141): 178–182. Bibcode :2007Natur.447..178F. doi :10.1038/nature05772. ISSN  1476-4687. PMID  17468743. S2CID  36395789.
  15. ^ "El equipo dirigido por Picower identifica un gen clave para revertir una enfermedad similar al Alzheimer". MIT News . Consultado el 21 de marzo de 2017 .
  16. ^ Gräff, Johannes; Rei, Damien; Guan, Ji-Song; Wang, Wen-Yuan; Seo, Jinsoo; Hennig, Krista M.; Nieland, Thomas JF; Fass, Daniel M.; Kao, Patricia F. (8 de marzo de 2012). "Un bloqueo epigenético de las funciones cognitivas en el cerebro neurodegenerativo". Nature . 483 (7388): 222–226. Bibcode :2012Natur.483..222G. doi :10.1038/nature10849. ISSN  0028-0836. PMC 3498952 . PMID  22388814. 
  17. ^ "El equipo dirigido por Picower identifica un gen clave para revertir una enfermedad similar al Alzheimer". MIT News . Consultado el 21 de marzo de 2017 .
  18. ^ Guan, Ji-Song; Haggarty, Stephen J.; Giacometti, Emanuela; Dannenberg, Jan-Hermen; Joseph, Nadine; Gao, Jun; Nieland, Thomas JF; Zhou, Ying; Wang, Xinyu (7 de mayo de 2009). "HDAC2 regula negativamente la formación de la memoria y la plasticidad sináptica". Nature . 459 (7243): 55–60. Bibcode :2009Natur.459...55G. doi :10.1038/nature07925. ISSN  1476-4687. PMC 3498958 . PMID  19424149. 
  19. ^ "La rotura del ADN es la base de los daños relacionados con el aprendizaje y la edad". MIT News . Consultado el 21 de marzo de 2017 .
  20. ^ Madabhushi, Ram; Gao, Fan; Pfenning, Andreas R.; Pan, Ling; Yamakawa, Satoko; Seo, Jinsoo; Rueda, Richard; Phan, Trongha; Yamakawa, Hidekuni (18 de junio de 2015). "Las roturas del ADN inducidas por actividad gobiernan la expresión de genes neuronales de respuesta temprana". Celúla . 161 (7): 1592-1605. doi :10.1016/j.cell.2015.05.032. ISSN  0092-8674. PMC 4886855 . PMID  26052046. 
  21. ^ "Epigenómica de la progresión de la enfermedad de Alzheimer". MIT News . Consultado el 21 de marzo de 2017 .
  22. ^ Gjoneska, Isabel; Pfenning, Andreas R.; Mathys, Hansruedi; Quon, Gerald; Kundajé, Anshul; Tsai, Li-Huei; Kellis, Manolis (19 de febrero de 2015). "Las señales epigenómicas conservadas en ratones y humanos revelan la base inmune de la enfermedad de Alzheimer". Naturaleza . 518 (7539): 365–369. Código Bib :2015Natur.518..365G. doi : 10.1038/naturaleza14252. ISSN  0028-0836. PMC 4530583 . PMID  25693568. 
  23. ^ Shukla, Varsha; Seo, Jinsoo; Binukumar, BK; Amin, Niranjana D.; Reddy, Preethi; Grant, Philip; Kuntz, Susan; Kesavapany, Sashi; Steiner, Joseph (1 de enero de 2017). "TFP5, un inhibidor peptídico de Cdk5/p25 aberrante e hiperactivo, atenúa los fenotipos patológicos y restaura la función sináptica en ratones CK-p25Tg". Revista de la enfermedad de Alzheimer . 56 (1): 335–349. doi :10.3233/JAD-160916. ISSN  1875-8908. PMC 10020940 . PMID  28085018. 
  24. ^ Roberts, Michelle (7 de diciembre de 2016). «'Terapia con luz intermitente' para el Alzheimer». BBC News . Consultado el 21 de marzo de 2017 .
  25. ^ "Estudio encuentra una vía para abordar el deterioro de la barrera hematoencefálica en el Alzheimer". MIT News . 15 de junio de 2020 . Consultado el 12 de julio de 2020 .
  26. ^ "Li Huei Tsai". HHMI.org . Consultado el 26 de septiembre de 2020 .
  27. ^ "Premio Glenn de la Fundación Glenn para la Investigación Médica para la Investigación en Mecanismos Biológicos del Envejecimiento". glennfoundation.org . Consultado el 21 de marzo de 2017 .
  28. ^ "Dos científicos del MIT elegidos para el Instituto de Medicina". MIT News . Consultado el 21 de marzo de 2017 .
  29. ^ "Seis investigadores del MIT nombrados miembros de la AAAS". MIT News . Consultado el 21 de marzo de 2017 .
  30. ^ "Li-Huei Tsai recibe el premio Mika Salpeter a la trayectoria de la Sociedad de Neurociencia". Noticias del MIT | Instituto Tecnológico de Massachusetts . 2 de diciembre de 2016 . Consultado el 26 de septiembre de 2020 .
  31. ^ "Tsai elegida miembro de la Academia Nacional de Inventores". picower.mit.edu . Consultado el 26 de septiembre de 2020 .
  32. ^ "Tsai gana el premio científico de la Fundación de Investigación Hans Wigzell". picower.mit.edu . Consultado el 26 de septiembre de 2020 .

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