La trovafloxacina (vendida como Trovan por Pfizer y Turvel por Laboratorios Almirall ) es un antibiótico de amplio espectro que inhibe el desenrollado del ADN superenrollado en varias bacterias al bloquear la actividad de la ADN girasa y la topoisomerasa IV. [1] Fue retirado del mercado debido al riesgo de hepatotoxicidad . Tenía mejor cobertura bacteriana Gram-positiva pero menor cobertura Gram-negativa que las fluoroquinolonas anteriores .
El uso de trovafloxacino está significativamente restringido debido a su alto potencial de inducir daño hepático grave y a veces fatal. [2] Actualmente, el medicamento no está aprobado para su uso en los EE. UU. o la Unión Europea debido a su asociación con casos de insuficiencia hepática aguda y muerte.
La reacción clave en la construcción del anillo consiste en la cicloadición 1,3-dipolar de diazoacetato de etilo a N-Cbz- 3-pirrolina para producir la pirazolidina ( 3 ). La pirólisis produce la pérdida de nitrógeno y la formación del anillo de ciclopropilpirrolidina. La estereoquímica del anillo simplemente refleja la termodinámica, ya que la fusión del anillo cis es, con mucho, la disposición más estable, al igual que la configuración cis del grupo éster. Luego, el éster se saponifica al ácido carboxílico correspondiente ( 5 ). El ácido sufre una versión de la transposición de Curtius cuando se trata con difenilfosforil azida (DPPA) para producir el isocianato transitorio ( 6 ). La función reactiva agrega t-BuOH del medio de reacción para producir el producto como su derivado del grupo protector terc-butiloxicarbonilo ( 7 ). Luego, la hidrogenación catalítica elimina el grupo protector carbobenciloxi para producir la amina secundaria ( 8 ). En una reacción de quinolina estándar , esta amina se utiliza para desplazar el flúor más reactivo en la posición 7 en 1-(2,4-difluorofenil)-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo ( 9 ). [3]
En diciembre de 1997, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó la trovafloxacina para uso terapéutico en pacientes de 18 años o más. [4] En junio de 1999, la agencia recomendó a los médicos que limitaran la prescripción de trovafloxacina debido a los efectos adversos asociados con el fármaco (más de 100 casos de lesión hepática aguda notificados a la FDA). En mayo de 2000, la FDA retiró la autorización de comercialización de la trovafloxacina.
La trovafloxacina recibió la autorización de comercialización en la Unión Europea en octubre de 1998. [5] En junio de 1999, en vista de los eventos adversos notificados, el Comité de Productos Farmacéuticos recomendó la suspensión de la autorización de comercialización durante un año. [6] [7] La suspensión entró en vigor en agosto de 1999 y se renovó en septiembre de 2000. [5] En octubre de 2000, Pfizer notificó a la Comisión Europea su decisión de retirar voluntariamente la autorización de comercialización que fue aprobada por la EMA en marzo de 2001. [5]
Las ventas de Trovan durante su primer año completo en el mercado aportaron 160 millones de dólares de los ingresos totales de Pfizer, de 12.600 millones de dólares. Los inversores esperaban que, en última instancia, generara 1.000 millones de dólares al año. [6]
En 1996, durante una epidemia de meningitis en Kano , Nigeria , el fármaco se administró a aproximadamente 200 [8] [9] niños infectados. Once niños murieron en el ensayo: cinco después de tomar Trovan y seis después de tomar un antibiótico más antiguo utilizado para la comparación en el ensayo clínico. Otros sufrieron ceguera, sordera y daño cerebral, consecuencias comunes de la meningitis que no se han visto en pacientes tratados con trovafloxacino para otros tipos de infección. [10] [11] [12] Una investigación del Washington Post concluyó que Pfizer había administrado el fármaco como parte de un ensayo clínico ilegal sin la autorización del gobierno nigeriano o el consentimiento de los padres de los niños. [13] El caso salió a la luz en diciembre de 2000 como resultado de una investigación del Washington Post y provocó una importante protesta pública. El error más grave fue la falsificación y antedatación de una carta de aprobación ética por parte del investigador principal del ensayo, el Dr. Abdulhamid Isa Dutse. El Dr. Dutse es actualmente el director médico del Hospital Universitario Aminu Kano. El resultado del ensayo fue que los niños tratados con trovafloxacino oral tuvieron una tasa de mortalidad del 5% (5/100) en comparación con una tasa de mortalidad del 6% (6/100) con ceftriaxona intramuscular.
Entre 2002 y 2005, las víctimas de las pruebas de Trovan en Nigeria presentaron una serie de demandas infructuosas en los Estados Unidos. Sin embargo, en enero de 2009, el Tribunal de Apelaciones de los Estados Unidos para el Segundo Circuito dictaminó que las víctimas nigerianas y sus familias tenían derecho a presentar una demanda contra Pfizer en los Estados Unidos en virtud del Estatuto de Agravios Extranjeros . El 30 de julio de 2009 se llegó a un acuerdo de 75 millones de dólares con el Estado de Kano. [14] Además, dos demandas también siguen pendientes en Nueva York, Estados Unidos. [14] Según cables de la embajada de Estados Unidos filtrados por Wikileaks, el director de Pfizer en el país admitió que "Pfizer había contratado investigadores para descubrir vínculos de corrupción con el fiscal general federal Michael Aondoakaa para exponerlo y presionarlo para que abandonara los casos federales". [15]