La tropomodulina ( TMOD ) es una proteína que se une y tapa el extremo negativo de la actina (el extremo "puntiagudo"), regulando la longitud de los filamentos de actina en las células musculares y no musculares. [1]
La proteína funciona bloqueando físicamente la disociación espontánea de los monómeros de actina unidos a ADP del extremo negativo de la fibra de actina. Esto, junto con las proteínas de recubrimiento del extremo positivo, como capZ, estabiliza la estructura del filamento de actina. El recubrimiento de los extremos es particularmente importante cuando se necesitan filamentos de actina de larga vida, por ejemplo: en las miofibrillas . La inhibición de la actividad de recubrimiento de la tropomodulina conduce a un aumento drástico de la longitud del filamento delgado desde su extremo puntiagudo. [2] [3]
Los filamentos de actina tienen dos extremos diferentes, uno es el extremo con púas de acción rápida y el otro es el extremo puntiagudo de crecimiento lento. [4] Dado que la TMOD se une al extremo puntiagudo de la actina, es esencial en la morfología celular, el movimiento celular y la contracción muscular. [4] La TMOD se ha identificado como un eritrocito con 359 aminoácidos y es una proteína globular. [5] Cuando la tropomiosina no está presente, la tropomodulina también ayuda a inhibir parcialmente la elongación y la despolimerización en los extremos puntiagudos de los filamentos. [6] El extremo N-terminal de la tropomodulina tiene forma de varilla. Esta porción luego se une a la parte N-terminal de las dos tropomiosinas que están en la parte opuesta de los filamentos de actina en las células musculares y no musculares. [7] La TMOD puede tener una unión de alta afinidad a través de interacciones de baja afinidad debido a su capacidad para controlar el intercambio de subunidades del extremo puntiagudo de los filamentos de actina. [5] Cuando se observan células epiteliales, la tropomodulina sostiene la F-actina en las membranas celulares laterales y la unión adherente. [8] La tropomodulina se une exclusivamente a los extremos puntiagudos de los filamentos y no a los monómeros de actina o junto a los filamentos de actina. [9] La tropomodulina es una proteína de unión a la tropomiosina de 40 kD que se aisló originalmente del esqueleto de la membrana de los glóbulos rojos. [6] La tropomodulina se asocia con la leiomodina como proteínas homólogas porque ambas proteínas desempeñan un papel en la formación y el mantenimiento de los filamentos delgados del sarcómero muscular. [7] Un ortólogo que se identifica con TMOD y que es estructuralmente similar es UNC-94. Donde la proteína UNC-94 está tapando el extremo negativo del filamento de actina. Esta proteína, como TMOD, depende de la presencia de tropomiosina para funcionar correctamente. [7]
Genes
Los genes TMOD son importantes para la morfología celular, el movimiento celular y la contracción muscular. [4] Hay 4 genes de tropomodulina identificados en humanos: TMOD1, TMOD2, TMOD3 y TMOD4. Los 4 genes identificados también se reconocen como isoformas. También hay ortólogos conocidos de estas isoformas en ratones. [10] Se han identificado homólogos de tropomodulina conocidos en moscas (Drosophila), gusanos (C.elegans), ratas, polluelos y ratones. [9] [10] Los genes TMOD se expresan en diferentes niveles en el tejido humano. Los diferentes niveles se pueden identificar como: el primer nivel es el corazón y el músculo esquelético, luego el siguiente nivel se encuentra en el cerebro, los pulmones y el páncreas, luego el último nivel en la placenta, el hígado y el riñón. [5] Utilizando la técnica de laboratorio PCR, se aisló el gen TMOD y se identificó que tenía un total de 9 exones, lo que permite suponer que existen promotores alternativos para la expresión y regulación específicas de tejidos. [5] TMOD1, TMOD3 y TMOD4 son las únicas isoformas que se encuentran en los músculos. TMOD2 es la única isoforma identificada que solo se encuentra en el cerebro y no en ningún músculo como las otras isoformas. Las dos isoformas que se asocian con las neuronas son TMOD1 y TMOD2. [7] Las funciones de cada isoforma pueden variar dependiendo de la ubicación de los filamentos de tropomiosina y actina. Dado que las isoformas de TMOD pueden influir en la estabilidad de las células del esqueleto y regular la actina, se puede considerar que son esenciales para el desarrollo embrionario. [7]
TMOD1
La tropomodulina 1 (TMOD1) se puede encontrar en varias áreas, pero más específicamente en los eritrocitos, el corazón y el músculo esquelético lento. La estructura de esta proteína varía ligeramente de las otras, donde tiene una mitad N-terminal y una mitad C-terminal. La mitad N-terminal se ve mayormente extendida, desestructurada y flexible y la mitad C-terminal se ve compactamente plegada. [4] La inhibición de TMOD1 donde un anticuerpo inhibe el C-terminal o una disminución en la expresión de TMOD1 puede hacer que los filamentos C-terminales pasen de estar compactamente plegados a filamentos alargados y delgados. Por lo tanto, provocando una disminución en la capacidad del corazón para contraerse. [10] Cuando se observan las neuronas, TMOD1 es esencial en la sinaptogénesis. TMOD1 también es importante para la morfogénesis de la espina y la formación de sinapsis, donde puede estabilizar la F-actina. [8] En las células epiteliales, como las células de las fibras del cristalino ocular, TMOD1 es importante para mantener la estabilidad de la tropomiosina y la F-actina, de modo que las células permanezcan compactas y mantengan la integridad mecánica de los tejidos. [8]
TMOD2
La tropomodulina 2 (TMOD2) es una isoforma que se encuentra más comúnmente en el cerebro. La TMOD2, al igual que las otras tropomodulinas, es capaz de unirse al extremo puntiagudo de la actina y la tropomiosina. De esta manera, la TMOD2 es capaz de regular la nucleación y polimerización de la actina. [11] En lo que respecta a las neuronas, la TMOD2 es esencial en la formación de dendritas, donde puede regular la ramificación de las dendritas. [8] Al observar el ortólogo en ratones, si hay una falta del gen TMOD2, se producirá hiperactividad y deterioro del aprendizaje y la memoria. [8]
TMOD3Visualización TMOD3
Se ha descubierto que la tropomodulina 3 (TMOD3) es esencial en el esqueleto membranoso y el desarrollo embrionario. [12] TMOD3 es un gen de tropomodulina de amplio espectro en células no eritroides, en las que regula los procesos de actina, como la protrusión de lamelipodios y la motilidad celular. [12] La protrusión de lamelipodios, filamentos densos de actina, se encuentran generalmente en neuronas y células epiteliales donde se encuentra principalmente TMOD3. El cambio en la regulación y reducción puede cambiar drásticamente la función de las neuronas o células epiteliales. También encontramos el gen TMOD 3 en las membranas plasmáticas de células epiteliales polarizadas y en las membranas del retículo sarcoplásmico del músculo esquelético. [13] Este TMOD es la única isoforma de las 4 que se sabe que se encuentra en el proteoma plaquetario humano. [13] La forma en que TMOD3 funciona en las estructuras del esqueleto membranoso de actina es tapando la F-actina en las fibras de estrés. Si TMOD3 no está presente, habrá una maduración deficiente de los eritroblastos en la eritropoyesis definitiva. [8] La unión de TMOD3 a la actina está regulada a través de la señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)–Akt en los adipocitos, donde Tmod3 regula el ensamblaje de actina cortical con tropomiosina. La regulación de TMOD3 es esencial para el tráfico mediado por insulina del transportador de glucosa Glut4 a la membrana plasmática. [8] En las células epiteliales intestinales, si hay una reducción en TMOD3, la unión de la tropomiosina y la F-actina se verá alterada y provocará el colapso de la altura celular. [8] Este colapso de la altura celular puede cambiar la funcionalidad general de las células intestinales.
TMOD4
La tropomodulina 4 (TMOD4) es esencial para los músculos, donde regula la longitud de los filamentos delgados y puede alternar entre miogénesis y adipogénesis. [8] La función de TMOD4 tiene al menos un punto en común con la proteína LMOD3 durante la miofibrilogénesis esquelética. [8]
Referencias
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