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Transportador GABA tipo 1

El transportador GABA 1 ( GAT1 ), también conocido como transportador GABA 1 dependiente de sodio y cloruro, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SLC6A1 y pertenece a la familia de transportadores del transportador de soluto 6 (SLC6). [5] [6] [7] Media la translocación del ácido gamma-aminobutírico desde los espacios extracelulares a los intracelulares dentro del tejido cerebral y el sistema nervioso central en su conjunto. [8] [9]

Estructura

GAT1 es una proteína de 599 aminoácidos que consta de 12 dominios transmembrana con un extremo N y un extremo C intracelulares . [10] [8]

Función

GAT1 es un transportador de ácido gamma-aminobutírico (GABA), que elimina GABA de la hendidura sináptica al transportarlo a las neuronas presinápticas (donde GABA puede reciclarse) y a los astrocitos (donde GABA puede descomponerse). [11] [12] El transportador de GABA 1 utiliza energía de la disipación de un gradiente de Na + , ayudado por la presencia de un gradiente de Cl − , para translocar GABA a través de las membranas neuronales del SNC. La estequiometría para el transportador de GABA 1 es 2 Na + : 1 Cl − : 1 GABA. [13] También se propone la presencia de un intercambio Cl − /Cl − porque el Cl − transportado a través de la membrana no afecta la carga neta. [14] GABA también es el neurotransmisor inhibidor primario en la corteza cerebral y tiene el nivel más alto de expresión dentro de ella. [15] La afinidad de GABA ( K m ) de la isoforma de ratón de GAT1 es de 8 μM. [16]

En el cerebro de un mamífero adulto, el glutamato se convierte en GABA por la enzima glutamato descarboxilasa (GAD) junto con la adición de vitamina B6. Luego, el GABA se empaqueta y se libera en las terminales postsinápticas de las neuronas después de la síntesis. El GABA también se puede utilizar para formar succinato, que participa en el ciclo del ácido cítrico . [17] [10] Se ha demostrado que la captación de vesículas prioriza el GABA recién sintetizado sobre el GABA preformado, aunque actualmente no se comprende por completo el razonamiento detrás de este mecanismo.

La regulación del funcionamiento modular de los GAT depende en gran medida de una multitud de segundos mensajeros y proteínas sinápticas. [10]

Ciclo de translocación

A lo largo del ciclo de translocación, GAT1 asume tres conformaciones diferentes:

  1. Abierto hacia afuera. En esta conformación, 2 iones Na + extracelulares se cotransportan hacia la neurona junto con 1 GABA y 1 Cl− que se unen al transportador vacío, lo que lo carga por completo. En procariotas, se ha descubierto que el transporte no requiere Cl− . En mamíferos, el ion Cl− es necesario para compensar la carga positiva del Na + a fin de mantener el potencial de membrana adecuado. [10]
  2. Ocluido. Una vez que está completamente cargado, esta conformación impide la liberación de iones/sustrato al citoplasma o al espacio extracelular/sinapsis. El Na + , el Cl− y el GABA están unidos al transportador hasta que cambia de conformación. [10]
  3. Abierto hacia adentro. El transportador, que antes estaba orientado hacia la sinapsis, se orienta hacia adentro y ahora puede liberar los iones y el GABA en el citoplasma de la neurona. Una vez vacío, el transportador ocluye su sitio de unión y se da vuelta para orientarse hacia afuera, de modo que pueda comenzar un nuevo ciclo de translocación. [10]

Importancia clínica

Las investigaciones han demostrado que los pacientes con esquizofrenia tienen alterada la síntesis y expresión de GABA, lo que lleva a la conclusión de que el transportador de GABA-1, que añade y elimina GABA de la hendidura sináptica, desempeña un papel en el desarrollo de trastornos neurológicos como la esquizofrenia . [18] [19] El GABA y su precursor, el glutamato, tienen funciones opuestas dentro del sistema nervioso. El glutamato se considera un neurotransmisor excitatorio, mientras que el GABA es un neurotransmisor inhibidor. Los desequilibrios de glutamato y GABA contribuyen a diferentes patologías neurológicas. [17]

El desequilibrio en la neurotransmisión GABAérgica está involucrado en la fisiopatología de varias enfermedades neurológicas como la epilepsia, el Alzheimer y los accidentes cerebrovasculares. [20]

Un estudio sobre ratas con epilepsia de ausencia genética de Estrasburgo ( GAERS ) descubrió que la mala captación de GABA por GAT1 provocó un aumento de la corriente tónica de GABA A. En las dos formas más conocidas de epilepsia de ausencia, los receptores sinápticos de GABA A, incluido GAT1, desempeñan un papel importante en el desarrollo de las convulsiones. El bloqueo de GAT1 en ratas de control no epilépticas (NEC) provocó que la corriente tónica aumentara a una tasa similar a la de las GAERS de la misma edad. Este sitio de control celular común muestra un posible objetivo para futuros tratamientos de las convulsiones. [21]

También se ha descubierto que el glutamato y el GABA interactúan dentro del núcleo del tracto solitario (NTS), el núcleo paraventricular (PVN) y el bulbo raquídeo ventrolateral rostral (RVLM) del cerebro para modular la presión arterial. [22]

Interacciones

Se ha demostrado que SLC6A1 interactúa con STX1A . [23] [24] [25]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000157103 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000030310 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Huang F, Shi LJ, Heng HH, Fei J, Guo LH (septiembre de 1995). "Asignación del locus del gen transportador de GABA humano (GABATHG) al cromosoma 3p24-p25". Genomics . 29 (1): 302–304. doi :10.1006/geno.1995.1253. PMID  8530094.
  6. ^ "Gen Entrez: familia de transportadores de solutos SLC6A1 6 (transportador de neurotransmisores, GABA), miembro 1".
  7. ^ Scimemi A (2014). "Estructura, función y plasticidad de los transportadores de GABA". Frontiers in Cellular Neuroscience . 8 : 161. doi : 10.3389/fncel.2014.00161 . PMC 4060055 . PMID  24987330. 
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Lectura adicional

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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