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Nicolas H. Thomä

Nicolas H. Thomä es un investigador alemán, profesor titular de la Facultad de Ciencias de la Vida de la EPFL y director de la Cátedra Paternot de Investigación del Cáncer en Lausana, Suiza. Es bioquímico y biólogo estructural e investigador líder en los campos de la biología de la ubiquitina ligasa y la reparación del ADN .

Educación y carrera

Nicolas Thomä obtuvo su doctorado en la Universidad de Cambridge (Reino Unido), donde fue asesorado conjuntamente por Peter Leadlay (Universidad de Cambridge) y Phil Evans (MRC-LMB Cambridge). Luego trabajó como becario postdoctoral con Roger Goody ( Instituto Max Planck de Fisiología Molecular , Alemania) centrándose en las interacciones proteína-ligando. En 2001, se trasladó al laboratorio de Nikola Pavletich ( Memorial Sloan Kettering Cancer Center , Nueva York, EE.UU.) para completar su formación en cristalografía de rayos X. [1] En 2006, Nicolas Thomä se unió al Instituto Friedrich Miescher de Investigación Biomédica (FMI) como líder de grupo junior y fue ascendido a líder de grupo senior en 2012. Fue nombrado profesor titular en la Facultad de Ciencias de la Vida de la EPFL. en 2023, donde ocupa la Cátedra Paternot de Investigación Interdisciplinaria del Cáncer y tiene como objetivo acelerar el progreso en oncología traslacional.

Investigación

El laboratorio de Nicolas Thomä investiga la estructura y función de máquinas macromoleculares que controlan la estabilidad del genoma, la expresión genética y la reparación del ADN . Su laboratorio utiliza un enfoque multidisciplinario que incluye bioquímica y microscopía electrónica criogénica (crio-EM) combinada con técnicas de genómica, imágenes y biología química. La investigación de su laboratorio se centra en dos áreas: (i) el funcionamiento de las proteínas de unión al ADN , en particular los factores de transcripción , en el contexto de la cromatina ; y (ii) el vínculo entre las ligasas de cromatina y ubiquitina . El laboratorio de Thomä ha proporcionado estructuras crio-EM de factores de transcripción pioneros unidos a su motivo de ADN incrustado dentro del nucleosoma . [2] [3] Estos hallazgos ilustran cómo funcionan las proteínas de unión al ADN en el núcleo de una célula eucariota , donde el ADN no está presente en su forma libre sino que está empaquetado en cromatina. El laboratorio de Thomä también ha contribuido al campo de la reparación del ADN al revelar los mecanismos mediante los cuales las células eucariotas reconocen el daño en el ADN inducido por los rayos UV. [4] [5] [6] La investigación de Thomä aclaró aún más cómo las ubiquitina ligasas (CRL) Cullin –RING E3 se ensamblan para dirigir ~20% de la degradación de proteínas mediada por proteasoma y cómo la actividad de las CRL está controlada por el signalosoma COP9 . [7] [8] [9] Este trabajo proporcionó una justificación de cómo estas ubiquitina ligasas funcionan en la reparación del ADN, la señalización celular, la división y diferenciación celular, cómo se desregulan en las enfermedades y cómo se pueden fármacos. Un énfasis específico de la investigación de Thomä se ha puesto en terapias de moléculas pequeñas dirigidas a máquinas moleculares para su degradación. Estas moléculas, llamadas " pegamentos moleculares ", funcionan induciendo interacciones entre una ubiquitina ligasa y una proteína diana. Estos compuestos tienen el potencial de atacar proteínas que se consideran difíciles de alcanzar con enfoques farmacológicos convencionales. La investigación del laboratorio de Thomä avanzó en la comprensión de cómo funcionan a nivel molecular el pegamento molecular talidomida y sus análogos. [10] [11] [12] Hasta la fecha, los derivados de la talidomida se encuentran entre los medicamentos más exitosos para el mieloma múltiple y otros cánceres de la sangre.. La investigación del laboratorio también ha revelado cómo otros compuestos pueden inducir interacciones proteína-proteína que conducen a la degradación de las proteínas diana. [13] [14] Este trabajo demostró que los fármacos de molécula pequeña pueden tener una actividad de ganancia de función imprevista al unir proteínas, y que esta propiedad parece ser más común de lo que se conocía anteriormente. [15] [16] Estos conceptos ahora pueden explotarse en el diseño de nuevos fármacos.

Premios y honores

Referencias

  1. ^ Thomä, Nicolas H; Czyzewski, Bryan K; Alexeev, Andrei A; Mazin, Alejandro V; Kowalczykowski, Stephen C; Pavletich, Nikola P (abril de 2005). "Estructura del dominio de remodelación de cromatina SWI2 / SNF2 de Rad54 eucariota". Naturaleza Biología estructural y molecular . 12 (4): 350–356. doi :10.1038/nsmb919. PMID  15806108. S2CID  3226377.
  2. ^ Michael, Alicia K.; Grand, Ralph S.; Isbel, Lucas; Cavadini, Simone; Kozicka, Zuzanna; Kempf, Georg; Búnker, Richard D.; Schenk, Andreas D.; Graff-Meyer, Alexandra; Pathare, Ganesh R.; Weiss, Joscha; Matsumoto, Syota; Hamburguesa, Lucas; Schübeler, Dirk; Thomä, Nicolas H. (26 de junio de 2020). "Mecanismos de lectura del motivo OCT4-SOX2 en nucleosomas". Ciencia . 368 (6498): 1460-1465. Código Bib : 2020 Ciencia... 368.1460M. doi : 10.1126/ciencia.abb0074 . PMID  32327602. S2CID  216109283.
  3. ^ Michael, Alicia K.; Thomä, Nicolas H. (julio de 2021). "Lectura del genoma cromatizado". Celúla . 184 (14): 3599–3611. doi : 10.1016/j.cell.2021.05.029 . PMID  34146479. S2CID  235468026.
  4. ^ Matsumoto, Syota; Cavadini, Simone; Búnker, Richard D.; Grand, Ralph S.; Potenza, Alessandro; Rabl, Julio; Yamamoto, Junpei; Schenk, Andreas D.; Schübeler, Dirk; Iwai, Shigenori; Sugasawa, Kaoru; Kurumizaka, Hitoshi; Thomä, Nicolas H. (julio de 2019). "La detección de daños en el ADN en nucleosomas implica un cambio de registro de ADN". Naturaleza . 571 (7763): 79–84. doi :10.1038/s41586-019-1259-3. PMC 6611726 . PMID  31142837. 
  5. ^ Scrima, Andrea; Fischer, Eric S.; Lingaraju, Gondichatnahalli M.; Böhm, Kerstin; Cavadini, Simone; Thomä, Nicolas H. (16 de septiembre de 2011). "Detección de lesiones UV en el genoma: ¡la ubiquitina ligasa modular CRL4 lo hace mejor!". Cartas FEBS . 585 (18): 2818–2825. doi : 10.1016/j.febslet.2011.04.064 . PMID  21550341. S2CID  9330556.
  6. ^ Scrimá, Andrea; Koníčková, Renata; Czyzewski, Bryan K.; Kawasaki, Yusuke; Jeffrey, Philip D.; Groisman, Regina; Nakatani, Yoshihiro; Iwai, Shigenori; Pavletich, Nikola P.; Thomä, Nicolas H. (diciembre de 2008). "Base estructural del reconocimiento de daños en el ADN por rayos UV mediante el complejo DDB1-DDB2". Celúla . 135 (7): 1213-1223. doi :10.1016/j.cell.2008.10.045. PMC 2676164 . PMID  19109893. 
  7. ^ Fischer, Eric S.; Böhm, Kerstin; Lydeard, John R.; Yang, Haidi; Stadler, Michael B.; Cavadini, Simone; Nagel, Jane; Serluca, Fabricio; Acker, Vicente; Lingaraju, Gondichatnahalli M.; Tichkule, Ritesh B.; Schebesta, Michael; Forrester, William C.; Schirle, Markus; Hassiepen, Ulrich; Ottl, Johannes; Hild, Marc; Beckwith, Rohan EJ; Harper, J. Wade; Jenkins, Jeremy L.; Thomä, Nicolas H. (agosto de 2014). "Estructura de la ubiquitina ligasa DDB1-CRBN E3 en complejo con talidomida". Naturaleza . 512 (7512): 49–53. Código Bib :2014Natur.512...49F. doi : 10.1038/naturaleza13527. PMC 4423819 . PMID  25043012. 
  8. ^ "Wirkungsweise von Contergan entschlüsselt". DER STANDARD (en alemán austriaco).
  9. ^ Cavadini, Simone; Fischer, Eric S.; Búnker, Richard D.; Potenza, Alessandro; Lingaraju, Gondichatnahalli M.; Goldie, Kenneth N.; Mohamed, Weaam I.; Faty, Mahamadou; Petzold, Georg; Beckwith, Rohan EJ; Tichkule, Ritesh B.; Hassiepen, Ulrich; Abdulrahman, Wassim; Pantelic, Radosav S.; Matsumoto, Syota; Sugasawa, Kaoru; Stahlberg, Henning; Thomä, Nicolas H. (31 de marzo de 2016). "Regulación de la ligasa de ubiquitina E3 de Cullin-RING por el signalosoma COP9". Naturaleza . 531 (7596): 598–603. Código Bib :2016Natur.531..598C. doi : 10.1038/naturaleza17416. PMID  27029275. S2CID  205248348.
  10. ^ Fischer, Eric S.; Böhm, Kerstin; Lydeard, John R.; Yang, Haidi; Stadler, Michael B.; Cavadini, Simone; Nagel, Jane; Serluca, Fabricio; Acker, Vicente; Lingaraju, Gondichatnahalli M.; Tichkule, Ritesh B.; Schebesta, Michael; Forrester, William C.; Schirle, Markus; Hassiepen, Ulrich; Ottl, Johannes; Hild, Marc; Beckwith, Rohan EJ; Harper, J. Wade; Jenkins, Jeremy L.; Thomä, Nicolas H. (agosto de 2014). "Estructura de la ubiquitina ligasa DDB1-CRBN E3 en complejo con talidomida". Naturaleza . 512 (7512): 49–53. Código Bib :2014Natur.512...49F. doi : 10.1038/naturaleza13527. PMC 4423819 . PMID  25043012. 
  11. ^ Petzold, Georg; Fischer, Eric S.; Thomä, Nicolas H. (abril de 2016). "Base estructural de la degradación de CK1α inducida por lenalidomida por la ubiquitina ligasa CRL4CRBN". Naturaleza . 532 (7597): 127–130. Código Bib :2016Natur.532..127P. doi : 10.1038/naturaleza16979. PMID  26909574. S2CID  205247714.
  12. ^ Sievers, Quinlan L.; Petzold, Georg; Búnker, Richard D.; Renneville, Aline; Słabicki, Mikołaj; Liddicoat, Brian J.; Abdulrahman, Wassim; Mikkelsen, Tarjei; Ebert, Benjamín L.; Thomä, Nicolas H. (2 de noviembre de 2018). "Definición del degromo de dedos de zinc C2H2 humano al que apuntan los análogos de talidomida a través de CRBN". Ciencia . 362 (6414): eaat0572. Código Bib : 2018 Ciencia... 362..572S. doi : 10.1126/ciencia.aat0572. PMC 6326779 . PMID  30385546. 
  13. ^ Słabicki, Mikołaj; Kozicka, Zuzanna; Petzold, Georg; Li, Yen-Der; Manojkumar, Manisha; Búnker, Richard D.; Donovan, Katherine A.; Sievers, Quinlan L.; Koeppel, Jonás; Suchita, Dakota; Sperling, Adam S.; Fink, Emma C.; Gasser, Jessica A.; Wang, Li R.; Corsello, Steven M.; Sellar, Rob S.; enero, máximo; Gillingham, Dennis; Scholl, Claudia; Fröhling, Stefan; Golub, Todd R.; Fischer, Eric S.; Thomä, Nicolas H.; Ebert, Benjamin L. (10 de septiembre de 2020). "El inhibidor de CDK CR8 actúa como un degradador de pegamento molecular que agota la ciclina K". Naturaleza . 585 (7824): 293–297. doi :10.1038/s41586-020-2374-x. PMC 7486275 . PMID  32494016. 
  14. ^ Kozicka, Zuzanna; Thomä, Nicolas Holger (julio de 2021). "No tengo pegamento: variación de la superficie de las proteínas para el diseño de degradadores de pegamento molecular". Biología Química Celular . 28 (7): 1032–1047. doi : 10.1016/j.chembiol.2021.04.009 . PMID  33930325. S2CID  233472175.
  15. ^ Słabicki, Mikołaj; Kozicka, Zuzanna; Petzold, Georg; Li, Yen-Der; Manojkumar, Manisha; Búnker, Richard D.; Donovan, Katherine A.; Sievers, Quinlan L.; Koeppel, Jonás; Suchita, Dakota; Sperling, Adam S.; Fink, Emma C.; Gasser, Jessica A.; Wang, Li R.; Corsello, Steven M.; Sellar, Rob S.; enero, máximo; Gillingham, Dennis; Scholl, Claudia; Fröhling, Stefan; Golub, Todd R.; Fischer, Eric S.; Thomä, Nicolas H.; Ebert, Benjamin L. (10 de septiembre de 2020). "El inhibidor de CDK CR8 actúa como un degradador de pegamento molecular que agota la ciclina K". Naturaleza . 585 (7824): 293–297. doi :10.1038/s41586-020-2374-x. PMC 7486275 . PMID  32494016. 
  16. ^ Kozicka, Zuzanna; Thomä, Nicolas Holger (julio de 2021). "No tengo pegamento: variación de la superficie de las proteínas para el diseño de degradadores de pegamento molecular". Biología Química Celular . 28 (7): 1032–1047. doi : 10.1016/j.chembiol.2021.04.009 . PMID  33930325. S2CID  233472175.
  17. ^ "Resultados de las subvenciones iniciales del ERC 2010" (PDF) .
  18. ^ "Premios y distinciones FMI". fmi.ch.​
  19. ^ "Academia de Europa: Thomä Nicolas". www.ae-info.org .
  20. ^ "EMBO Nicolas Thomä".
  21. ^ "ERC Advanced Grants 2014: resultados" (PDF) .
  22. ^ "¡Superpegamento proteico! ¿Qué significa esto para el descubrimiento de fármacos? | Nicolas Thomä | TEDxBasel". YouTube . 17 de julio de 2019.
  23. ^ "Resultados de ERC Advanced Grants 2019" (PDF) .
  24. ^ "Un biólogo de Basilea gana un premio científico por sus conocimientos sobre la talidomida". SWI swissinfo.ch . 26 de abril de 2022.
  25. ^ "Premiados". Premio Otto Nägeli .

 

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