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Terapia evolutiva

La terapia evolutiva es un subcampo de la medicina evolutiva que utiliza conceptos de la biología evolutiva en el tratamiento de enfermedades causadas por entidades en evolución, como el cáncer y las infecciones microbianas. [1] Estos agentes patógenos en evolución se adaptan a la presión selectiva introducida por el tratamiento, lo que les permite desarrollar resistencia a la terapia, volviéndola ineficaz. [2]

La terapia evolutiva se basa en la noción de que la evolución darwiniana es la principal razón detrás de la letalidad del cáncer en etapa avanzada y de las infecciones bacterianas resistentes a múltiples fármacos, como el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina . [3] Por lo tanto, la terapia evolutiva sugiere que el tratamiento de estas enfermedades en evolución altamente dinámicas debería cambiar con el tiempo para tener en cuenta los cambios en las poblaciones de la enfermedad. [4] Las estrategias de tratamiento adaptativo normalmente alternan entre diferentes fármacos o dosis de fármacos para aprovechar los patrones predecibles de evolución de la enfermedad. Esto contrasta con el enfoque de tratamiento estandarizado que se aplica a todos los pacientes y por igual en función de su tipo y grado de cáncer. Todavía existen numerosos obstáculos para el uso de la terapia evolutiva en la práctica clínica. Estos obstáculos incluyen una alta contingencia de la trayectoria, velocidad de evolución e incapacidad para rastrear el estado de la enfermedad de la población a lo largo del tiempo.

Contexto

La resistencia a la quimioterapia y a las terapias dirigidas molecularmente es un problema importante que enfrenta la investigación actual sobre el cáncer. [5] Todos los cánceres malignos están gobernados fundamentalmente por la dinámica darwiniana de la evolución somática en el cáncer . Los cánceres malignos son clados de células que evolucionan dinámicamente y viven en microhábitats distintos que casi con certeza aseguran la aparición de poblaciones resistentes a la terapia. Las terapias citotóxicas contra el cáncer también imponen intensas presiones de selección evolutiva sobre las células supervivientes y, por tanto, aumentan la tasa evolutiva. Es importante destacar que los principios de la dinámica darwiniana también incorporan principios fundamentales que pueden iluminar estrategias para el manejo exitoso del cáncer. [6] [7] Erradicar las poblaciones grandes, diversas y adaptativas que se encuentran en la mayoría de los cánceres presenta un desafío formidable. Un centímetro cúbico de cáncer contiene aproximadamente 10^9 células transformadas y pesa aproximadamente 1 gramo, lo que significa que hay más células cancerosas en 10 gramos de tumor que personas en la Tierra. La división celular desigual y las diferencias en los linajes genéticos y las presiones de selección microambiental significan que las células dentro de un tumor son diversas tanto en composición genética como en características observables.

Mecanismos

Sensibilidad colateral

La resistencia a un fármaco puede conducir a una resistencia cruzada no deseada a otros fármacos [8] y a una sensibilidad "colateral" a otros fármacos [9] [10] [11] Los métodos alternativos incluyen la incorporación de algoritmos de control estocástico analíticamente manejables para dirigir la evolución a estados específicos de resistencia que codifican la sensibilidad a otros fármacos, [12] o enfoques basados ​​en el aprendizaje automático como el aprendizaje de refuerzo. [13]

Estrategias de tratamiento

Terapia adaptativa

El enfoque estándar para tratar el cáncer es administrar a los pacientes la máxima cantidad tolerada de quimioterapia con el objetivo de causar el máximo daño posible al tumor sin matar al paciente. Este método es relativamente eficaz, pero también causa toxicidades importantes. [14] La terapia adaptativa es una terapia evolutiva que tiene como objetivo mantener o reducir el volumen del tumor mediante el empleo de dosis mínimas efectivas de medicamentos o vacaciones de medicamentos cronometradas. [15] [16] El momento y la duración de estas vacaciones, que dependen de la capacidad de modular las poblaciones resistentes frente a las sensibles de células cancerosas a través de la competencia, es un tema que se ha estudiado utilizando el control óptimo [17] en estudios teóricos basados ​​en modelos basados ​​en la teoría de juegos evolutivos . La capacidad de modular estas poblaciones de manera secundaria se basa en el supuesto de que existe una selección dependiente de la frecuencia y un costo de aptitud asociado a esa resistencia.

También se ha establecido una prueba de principio para la terapia adaptativa en un reciente ensayo clínico de fase 2 [18] [19] así como in vivo. [14]

Doble vínculo

En el doble vínculo evolutivo, un fármaco aumenta la susceptibilidad del cáncer en evolución a otro fármaco. Algunos han descubierto que la eficacia podría basarse en interacciones de poblaciones a través del comensalismo . [20] Otros insinúan que el control de la población puede ser posible si la resistencia a la terapia requiere una adaptación fenotípica sustancial y costosa que reduce la aptitud del organismo. [21]

Terapia de extinción

La terapia de extinción está inspirada en los eventos de extinción masiva de la era del Antropoceno . [22] Esta estrategia de tratamiento también se conoce a veces como primer ataque-segundo ataque, donde el primer ataque reduce el tamaño y la heterogeneidad de una población de modo que el segundo ataque que sigue puede matar a la población sobreviviente, a menudo fragmentada por debajo de un umbral mediante perturbaciones estocásticas . [23]

Estado actual

Aunque existe un amplio trabajo de modelado sobre la terapia evolutiva, [24] sólo hay unos pocos ensayos clínicos completados y en curso que utilizan la terapia evolutiva. El primero, realizado en el Moffitt Cancer Center en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, mostró resultados que "muestran una mejora significativa con respecto a los estudios publicados y a una población contemporánea". [25] Este estudio recibió algunas críticas. [26]

Referencias

  1. ^ "Terapia evolutiva". Moffitt Cancer Center . Open Publishing . Consultado el 25 de febrero de 2022 .
  2. ^ Greaves M, Maley CC (enero de 2012). "Evolución clonal en el cáncer". Nature . 481 (7381): 306–313. Bibcode :2012Natur.481..306G. doi :10.1038/nature10762. PMC 3367003 . PMID  22258609. 
  3. ^ Davies J, Davies D (septiembre de 2010). "Orígenes y evolución de la resistencia a los antibióticos". Microbiology and Molecular Biology Reviews . 74 (3): 417–433. doi :10.1128/MMBR.00016-10. PMC 2937522 . PMID  20805405. 
  4. ^ Gatenby RA, Brown JS (noviembre de 2020). "Integración de la dinámica evolutiva en la terapia del cáncer". Nature Reviews. Oncología clínica . 17 (11): 675–686. doi :10.1038/s41571-020-0411-1. PMID  32699310. S2CID  220681064.
  5. ^ Holohan C, Van Schaeybroeck S, Longley DB, Johnston PG (octubre de 2013). "Resistencia a los fármacos contra el cáncer: un paradigma en evolución". Nature Reviews. Cáncer . 13 (10): 714–726. doi :10.1038/nrc3599. PMID  24060863. S2CID  24719097.
  6. ^ Gillies RJ, Verduzco D, Gatenby RA (junio de 2012). "Dinámica evolutiva de la carcinogénesis y por qué la terapia dirigida no funciona". Nature Reviews. Cáncer . 12 (7): 487–493. doi :10.1038/nrc3298. PMC 4122506. PMID 22695393  . 
  7. ^ Gatenby RA (mayo de 2009). "Un cambio de estrategia en la guerra contra el cáncer". Nature . 459 (7246): 508–509. Bibcode :2009Natur.459..508G. doi : 10.1038/459508a . PMID  19478766. S2CID  205046753.
  8. ^ "Resistencia cruzada a los antibióticos". Revista de la Asociación Médica Estadounidense . 148 (6): 470–471. Febrero de 1952. doi :10.1001/jama.1952.02930060052015. PMID  14888510.
  9. ^ Santos-Lopez, Alfonso; Marshall, Christopher W; Haas, Allison L; Turner, Caroline; Rasero, Javier; Cooper, Vaughn S (25 de agosto de 2021). "Los roles de la historia, el azar y la selección natural en la evolución de la resistencia a los antibióticos". eLife . 10 : e70676. doi : 10.7554/eLife.70676 . PMC 8412936 . PMID  34431477. 
  10. ^ Maltas J, Wood KB (octubre de 2019). "Perfiles de sensibilidad colateral generalizados y diversos que informan sobre estrategias óptimas para limitar la resistencia a los antibióticos". PLOS Biology . 17 (10): e3000515. doi : 10.1371/journal.pbio.3000515 . PMC 6834293 . PMID  31652256. 
  11. ^ Acar A, Nichol D, Fernandez-Mateos J, Cresswell GD, Barozzi I, Hong SP, et al. (abril de 2020). "Explotación de la dirección evolutiva para inducir sensibilidad colateral a fármacos en el cáncer". Nature Communications . 11 (1): 1923. Bibcode :2020NatCo..11.1923A. doi :10.1038/s41467-020-15596-z. PMC 7174377 . PMID  32317663. 
  12. ^ Iram, S. (2021). "Control de la velocidad y trayectoria de la evolución con conducción contradiabática". Nature Physics . 17 : 135–142. arXiv : 1912.03764 . doi :10.1038/s41567-020-0989-3.
  13. ^ Weaver, D. (2024). "El aprendizaje por refuerzo informa sobre las estrategias de tratamiento óptimas para limitar la resistencia a los antibióticos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 121 (16): e2303165121. doi :10.1073/pnas.2303165121. PMC 11032439 . PMID  38607932. 
  14. ^ ab Enriquez-Navas PM, Kam Y, Das T, Hassan S, Silva A, Foroutan P, et al. (febrero de 2016). "Explotación de principios evolutivos para prolongar el control tumoral en modelos preclínicos de cáncer de mama". Science Translational Medicine . 8 (327). 327ra24. doi :10.1126/scitranslmed.aad7842. PMC 4962860 . PMID  26912903. 
  15. ^ Kim E, Brown JS, Eroglu Z, Anderson AR (febrero de 2021). "Terapia adaptativa para el melanoma metastásico: predicciones a partir de modelos matemáticos calibrados por el paciente". Cánceres . 13 (4): 823. doi : 10.3390/cancers13040823 . PMC 7920057 . PMID  33669315. 
  16. ^ Gatenby RA, Silva AS, Gillies RJ, Frieden BR (junio de 2009). "Terapia adaptativa". Cancer Research . 69 (11): 4894–4903. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-3658. PMC 3728826. PMID  19487300 . 
  17. ^ Cunningham J, Brown J, Gatenby R, Stankova K (diciembre de 2018). "Control óptimo para desarrollar estrategias terapéuticas para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración". JAMA Oncology . 459 : 67–78. Bibcode :2018JThBi.459...67C. doi :10.1016/j.jtbi.2018.09.022. PMID  30243754. S2CID  52340340.
  18. ^ Zhang J, Cunningham JJ, Brown JS, Gatenby RA (noviembre de 2017). "Integración de la dinámica evolutiva en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración". Nature Communications . 8 (1): 1816. Bibcode :2017NatCo...8.1816Z. doi :10.1038/s41467-017-01968-5. PMC 5703947 . PMID  29180633. 
  19. ^ Zhang J, Cunningham JJ, Brown JS, Gatenby RA (junio de 2022). "Los modelos matemáticos basados ​​en la evolución prolongan significativamente la respuesta a la abiraterona en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración e identifican estrategias para mejorar aún más los resultados". eLife . 11 . doi : 10.7554/eLife.76284 . PMC 9239688 . PMID  35762577. 
  20. ^ Basanta D, Gatenby RA, Anderson AR (abril de 2012). "Explotación de la evolución para tratar la resistencia a los fármacos: terapia combinada y el doble vínculo". Mol Pharm . 9 (4): 914–921. doi :10.1021/mp200458e. PMC 3325107 . PMID  22369188. 
  21. ^ Gatenby R, Brown J, Vincent T (septiembre de 2014). "Lecciones de la ecología aplicada: control del cáncer mediante un doble vínculo evolutivo". Cancer Research . 69 (19): 7499–7502. doi :10.1158/0008-5472.CAN-09-1354. PMID  19752088.
  22. ^ Gatenby RA, Artzy-Randrup Y, Epstein T, Reed DR, Brown JS (febrero de 2021). "Erradicación del cáncer metastásico y la dinámica ecoevolutiva de las extinciones del Antropoceno". Investigación sobre el cáncer . 80 (3): 613–623. doi :10.1158/0008-5472.CAN-19-1941. PMC 7771333 . PMID  31772037. 
  23. ^ Gatenby RA, Zhang J, Brown JS (julio de 2019). "Estrategias de primer y segundo ataque en el cáncer metastásico: lecciones de la dinámica evolutiva de la extinción". Cancer Research . 79 (13): 3174–3177. doi :10.1158/0008-5472.CAN-19-0807. PMC 6606376 . PMID  31221821. 
  24. ^ Wölfl B, Te Rietmole H, Salvioli M, Kaznatcheev A, Thuijsman F, Brown JS, et al. (2021). "La contribución de la teoría de juegos evolutiva a la comprensión y el tratamiento del cáncer". Juegos dinámicos y aplicaciones . 12 (2): 313–342. doi :10.1007/s13235-021-00397-w. PMC 9117378 . PMID  35601872. S2CID  239673089. 
  25. ^ Zhang J, Cunningham JJ, Brown JS, Gatenby RA (noviembre de 2017). "Integración de la dinámica evolutiva en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración". Nature Communications . 8 (1): 1816. Bibcode :2017NatCo...8.1816Z. doi :10.1038/s41467-017-01968-5. PMC 5703947 . PMID  29180633. 
  26. ^ Mistry HB (enero de 2021). "Sobre la presentación de informes y el análisis de un ensayo de dosificación adaptativa evolutiva del cáncer". Nature Communications . 12 (1): 316. Bibcode :2021NatCo..12..316M. doi :10.1038/s41467-020-20174-4. PMC 7804309 . PMID  33436546.