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Teoría de la red inmune

La teoría de la red inmune es una teoría de cómo funciona el sistema inmunológico adaptativo , que ha sido desarrollada desde 1974 principalmente por Niels Jerne [1] y Geoffrey W. Hoffmann . [2] [3] La teoría establece que el sistema inmunológico es una red interactiva de linfocitos y moléculas que tienen regiones variables (V). Estas regiones V se unen no sólo a cosas que son extrañas al vertebrado, sino también a otras regiones V dentro del sistema. Por tanto, el sistema inmunológico se considera una red en la que los componentes están conectados entre sí mediante interacciones VV.

Se ha sugerido que los fenómenos que la teoría describe en términos de redes también se explican por la teoría de la selección clonal . [4] [5]

El alcance de la teoría de redes simétricas desarrollada por Hoffmann incluye los fenómenos de tolerancia a dosis bajas y altas, reportados por primera vez para un solo antígeno por Avrion Mitchison , [6] y confirmados por Geoffrey Shellam y Sir Gustav Nossal , [7] el ayudante [ 8] y las funciones supresoras [9] de las células T, el papel de las células accesorias no específicas en las respuestas inmunes, [10] y el fenómeno muy importante llamado IJ. Jerne recibió el Premio Nobel de Medicina o Fisiología en 1984 en parte por su trabajo en favor de la teoría de la selección clonal, así como por su propuesta del concepto de red inmune. [11]

La teoría de las redes inmunes también ha inspirado un subcampo de algoritmos de optimización similares a las redes neuronales artificiales . [12]

La teoría de la red inmune simétrica

Heinz Kohler participó en las primeras investigaciones sobre redes idiotípicas y fue el primero en sugerir que las interacciones de redes idiotípicas son simétricas. [13] [3] Desarrolló una teoría detallada de la red inmune basada en interacciones simétricas de estimulación, inhibición y muerte. Ofrece un marco para comprender una gran cantidad de fenómenos inmunológicos basándose en una pequeña cantidad de postulados. La teoría implica funciones para las células B que producen anticuerpos, las células T que regulan la producción de anticuerpos por parte de las células B y las células accesorias no específicas (células A).

Los anticuerpos llamados IgG tienen dos regiones V y un peso molecular de 150.000. Un papel central en la teoría lo desempeñan los factores específicos de las células T, que tienen un peso molecular de aproximadamente 50.000 y, según la teoría, se postula que tienen una sola región V. [14] [10] [15] Hoffmann ha propuesto que, por brevedad, los factores de células T específicos deberían denominarse pestañas. [3] Las tabletas pueden ejercer un poderoso efecto supresor sobre la producción de anticuerpos IgG en respuesta a sustancias extrañas (antígenos), como lo demostraron rigurosamente Takemori y Tada. [14] Hoffmann y Gorczynski han reproducido el experimento de Takemori y Tada, confirmando la existencia de factores de células T específicos. [16] En la teoría de redes simétricas, las pestañas pueden bloquear regiones V y también tener un papel estimulante cuando se unen a un receptor de pestañas en las células A. Las interacciones estimulantes simétricas se derivan del postulado de que la activación de las células B, T y A implica el entrecruzamiento de los receptores.

La teoría de redes simétricas se ha desarrollado con la ayuda de modelos matemáticos. Para exhibir memoria inmune ante cualquier combinación de una gran cantidad de patógenos diferentes, el sistema tiene una gran cantidad de estados estables. El sistema también es capaz de cambiar entre estados estacionarios, como se ha observado experimentalmente. Por ejemplo, dosis bajas o altas de un antígeno pueden hacer que el sistema cambie a un estado suprimido para el antígeno, mientras que dosis intermedias pueden provocar la inducción de inmunidad.

IJ, la paradoja de IJ y una resolución de la paradoja de IJ

La teoría explica la capacidad de las células T de desempeñar funciones reguladoras tanto para ayudar como para suprimir las respuestas inmunitarias. En 1976 Murphy et al. y Tada et al. informaron de forma independiente un fenómeno en ratones llamado IJ. [17] [18] Desde la perspectiva de la teoría de redes simétricas, IJ es uno de los fenómenos más importantes en inmunología, mientras que para muchos inmunólogos que no están familiarizados con los detalles de la teoría, IJ "no existe". En la práctica, la IJ se define por anticuerpos anti-IJ, que se producen cuando ratones de determinadas cepas se inmunizan con tejido de otras determinadas cepas; véase Murphy et al. y Tada et al., op cit. Estos autores descubrieron que IJ estaba mapeado dentro del Complejo Mayor de Histocompatibilidad, pero no se pudo encontrar ningún gen en el sitio donde se había mapeado IJ en numerosos experimentos. [19] La ausencia de genes IJ dentro del MHC en el lugar donde se había mapeado IJ se conoció como la "paradoja IJ". Esta paradoja dio como resultado que las células T reguladoras y las pestañas, que expresan determinantes IJ, cayeran en desgracia, junto con la teoría de la red simétrica, que se basa en la existencia de pestañas. Mientras tanto, sin embargo, se ha demostrado que la paradoja IJ puede resolverse en el contexto de la teoría de redes simétricas. [20]

La resolución de la paradoja IJ implica un proceso de selección mutua (o "co-selección") de células T reguladoras y células T auxiliares, lo que significa que (a) se seleccionan aquellas células T reguladoras que tienen regiones V con complementariedad con tantas células auxiliares como células T como sea posible, y (b) las células T auxiliares se seleccionan no sólo en base a que sus regiones V tengan cierta afinidad por el MHC de clase II, sino también en base a que las regiones V tengan cierta afinidad por las células T reguladoras seleccionadas. regiones. Las células T auxiliares y las células T reguladoras que se seleccionan conjuntamente son entonces una construcción mutuamente estabilizadora, y para un genoma de ratón determinado, puede existir más de un conjunto mutuamente estabilizador. Esta resolución de la paradoja de IJ conduce a algunas predicciones comprobables.

Sin embargo, considerando la importancia del determinante IJ (infundado) para la teoría, la solución de la paradoja IJ todavía está sujeta a fuertes críticas, por ejemplo, la falsabilidad .

Relevancia para comprender la patogénesis del VIH

En 1994 se publicó un modelo de red inmunitaria para la patogénesis del VIH que postula que las células T específicas del VIH se infectan preferentemente (Hoffmann, 1994, op cit.). A la publicación de este artículo le siguió en 2002 la publicación de un artículo titulado "El VIH infecta preferentemente las células T CD4+ específicas del VIH". [21]

Según la teoría de la red inmune, la causa principal de la progresión al SIDA después de la infección por VIH no es la muerte directa de las células T colaboradoras infectadas por el virus. Tras una infección por VIH que logra establecerse, se produce una interacción compleja entre el virus VIH, las células T colaboradoras que infecta y las células T reguladoras . [22] Estas tres cuasiespecies aplican presión selectiva entre sí y coevolucionan de tal manera que los epítopos virales eventualmente llegan a imitar las regiones V de la población principal de células T reguladoras. Una vez que esto sucede, los anticuerpos anti-VIH pueden unirse y matar a la mayor parte de la población de células T reguladoras del huésped. Esto da como resultado la desregulación del sistema inmunológico y, eventualmente, otras reacciones anti-yo, incluso contra la población de células T colaboradoras. En ese momento, el sistema inmunológico adaptativo queda completamente comprometido y sobreviene el SIDA. Por lo tanto, en este modelo, la aparición del SIDA es principalmente una reacción autoinmune desencadenada por la reacción cruzada de anticuerpos anti-VIH con células T reguladoras. Una vez que se establece esta autoinmunidad inducida, la eliminación del virus VIH en sí (por ejemplo, mediante TARGA ) no sería suficiente para restaurar la función inmune adecuada. La coevolución de las cuasiespecies mencionadas anteriormente tomará un tiempo variable dependiendo de las condiciones iniciales en el momento de la infección (es decir, los epítopos de la primera infección y el estado estacionario de la población de células inmunes del huésped), lo que explicaría por qué hay un período variable, que difiere mucho entre cada paciente, entre la infección por VIH y la aparición del SIDA. También sugiere que es poco probable que las vacunas convencionales tengan éxito, ya que no prevenirían la reacción autoinmune. De hecho, tales vacunas pueden causar más daño en ciertos casos, ya que si la infección original proviene de una fuente con una infección "madura", esos viriones tendrán una alta afinidad por las células T auxiliares anti-VIH (ver arriba), y por lo tanto aumentarán. La vacunación de la población contra el VIH sólo sirve para proporcionar al virus objetivos más fáciles.

Un concepto de vacuna contra el VIH basado en la teoría de la red inmunitaria

Se ha descrito un concepto hipotético de vacuna contra el VIH basado en la teoría de la red inmunitaria. [23] El concepto de vacuna se basó en una resolución de la teoría de redes de la paradoja de Oudin-Cazenave. [24] Este es un fenómeno que no tiene sentido en el contexto de la selección clonal, sin tener en cuenta las interacciones idiotípicas de la red. El concepto de vacuna comprendía complejos de un anticuerpo anti-VIH y un antígeno del VIH, y estaba diseñado para inducir la producción de anticuerpos anti-VIH ampliamente neutralizantes. Un anticuerpo anti-VIH adecuado previsto para su uso en esta vacuna es el anticuerpo monoclonal 1F7, descubierto por Sybille Muller y Heinz Kohler y sus colegas. [25] Este anticuerpo monoclonal se une a los seis anticuerpos anti-VIH ampliamente neutralizantes bien caracterizados. [26]

Una vacuna más general basada en la teoría de la red inmune

Reginald Gorczynski y Geoffrey Hoffmann han descrito un concepto de vacuna basado en una extensión más reciente de la teoría de la red inmune y también en muchos más datos. [27] La ​​vacuna generalmente involucra tres sistemas inmunológicos, A, B y C, que pueden combinarse para crear un sistema inmunológico excepcionalmente fuerte en un vertebrado C tratado. En modelos de ratón, la vacuna ha demostrado ser eficaz en la prevención de la inflamación intestinal. enfermedad; la prevención del crecimiento tumoral y la prevención de metástasis en un cáncer de mama trasplantable; y en el tratamiento de una alergia. El sistema inmunológico de C es estimulado por una combinación de anticuerpos A anti-B (antígeno específico) y B anti-anti-B (antiidiotípicos). Los primeros estimulan las células T anti-anti-B y los segundos estimulan las células T anti-B dentro de C. La selección mutua ("coselección") de las células T anti-B y anti-anti-B lleva el sistema a un nuevo nivel. Estado estacionario estable en el que hay niveles elevados de estas dos poblaciones de células T. Se cree que un vertebrado C no tratado con autoantígenos denominados C tiene un eje unidimensional de linfocitos que se define mediante la coselección de linfocitos anti-C y anti-anti-C. El vertebrado C tratado tiene un sistema bidimensional de linfocitos definido por co-selección de linfocitos anti-C y anti-anti-C y co-selección de linfocitos anti-B y anti-anti-B. Los experimentos indican que el sistema bidimensional es más estable que el sistema unidimensional.

Referencias

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