La microangiopatía trombótica ( MAT ) es una patología que produce trombosis en capilares y arteriolas , debido a una lesión endotelial . [1] Puede presentarse asociada a trombocitopenia , anemia , púrpura e insuficiencia renal .
Las MAT clásicas son el síndrome hemolítico urémico y la púrpura trombocitopénica trombótica . Otras afecciones con MAT incluyen el síndrome hemolítico urémico atípico , la coagulación intravascular diseminada , la crisis renal esclerodérmica , la hipertensión maligna , el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos y las toxicidades farmacológicas, por ejemplo, la toxicidad del inhibidor de la calcineurina . [1]
La presentación clínica de la MAT, aunque depende del tipo, incluye típicamente: fiebre , anemia hemolítica microangiopática (ver esquistocitos en un frotis de sangre), insuficiencia renal , trombocitopenia y manifestaciones neurológicas. Generalmente, las complicaciones renales son particularmente predominantes con el síndrome hemolítico urémico asociado a la toxina Shiga (SHU-STx) y el SHU atípico, mientras que las complicaciones neurológicas son más probables con la PTT. Las personas con formas más leves de PTT pueden tener episodios sintomáticos recurrentes, incluyendo convulsiones y pérdida de visión. [2] Con casos más amenazantes de MAT, y también a medida que la enfermedad progresa sin tratamiento, también es posible la falla o lesión multiorgánica, ya que los trombos hialinos pueden extenderse y afectar el cerebro, los riñones, el corazón, el hígado y otros órganos principales. [3]
La causa específica depende del tipo de TMA que se presente, pero las dos vías principales que conducen a la TMA son desencadenantes externos de lesión vascular, como virus , toxinas Shiga bacterianas o endotoxinas , anticuerpos y fármacos; y condiciones predisponentes congénitas, incluyendo niveles disminuidos de factores tisulares necesarios para la cascada de coagulación . Cualquiera de estas vías dará como resultado una disminución de la tromborresistencia endotelial, adhesión de leucocitos al endotelio dañado, consumo de complemento, aumento de la tensión de corte vascular y fragmentación anormal del vWF. El evento central y primario en esta progresión es la lesión de las células endoteliales, que reduce la producción de prostaglandina y prostaciclina , lo que finalmente resulta en la pérdida de la tromborresistencia fisiológica o una alta tasa de formación de trombos en los vasos sanguíneos. La adhesión de leucocitos a la pared endotelial dañada y la liberación anormal del factor de von Willebrand (o vWF) también pueden contribuir al aumento de la formación de trombos. [4] Más recientemente, los investigadores han atribuido tanto la PTT como el SUH a agentes específicos, como terapias dirigidas contra el cáncer, inmunotoxinas y terapia anti-VEGF. [2]
Las toxinas bacterianas son la causa principal de una categoría de microangiopatía trombótica conocida como SHU o síndrome hemolítico urémico . El SHU se puede dividir en dos categorías principales: SHU asociado a la toxina Shiga (SHU-STx), que normalmente se presenta con diarrea, y SHU atípico . La toxina Shiga inhibe la unión de la unión dependiente de eEF-1 del ARNt aminoacilado a la subunidad 60S del ribosoma, inhibiendo así la síntesis de proteínas. La citotoxicidad por la falta de proteínas daña las células endoteliales glomerulares al crear huecos en la pared endotelial y desprender la membrana basal de la capa endotelial, activando la cascada de coagulación. El SHU atípico puede ser causado por una infección o enfermedad diarreica o puede transmitirse genéticamente. Esta categoría de MAT abarca todas las formas que no tienen etiologías obvias. Se han identificado mutaciones en tres de las proteínas de la cascada del complemento en pacientes con SHU atípico. [3] También se ha demostrado que varios fármacos quimioterapéuticos causan daño a la capa epitelial al reducir la capacidad de las células para producir prostaciclina, lo que en última instancia da como resultado el síndrome urémico hemolítico asociado a la quimioterapia o síndrome urémico hemolítico-crítico (SHU-C). [ cita requerida ]
La segunda categoría de MAT es la púrpura trombocitopénica trombótica TTP , que se puede dividir en 3 categorías: congénita, idiopática y no idiopática. [5] La PTT congénita e idiopática generalmente se asocia con deficiencias en ADAMTS13, una metaloproteasa de zinc responsable de escindir los multímeros de vWF muy grandes para prevenir la agregación plaquetaria inapropiada y la trombosis en la microvasculatura. Se han encontrado mutaciones genéticas naturales que resultan en la deficiencia de ADAMTS13 en pedigríes homocigotos y heterocigotos en Europa. [3] Los investigadores han identificado vías y vínculos comunes entre la PTT y el síndrome urémico hemolítico, [2] [6] mientras que otras fuentes expresan escepticismo sobre su fisiopatología común. [7]
La represión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) también puede causar MAT glomerular (daño a la microvasculatura glomerular). Es probable que la ausencia de VEGF resulte en el colapso de las fenestraciones en el endotelio glomerular, causando así daño microvascular y bloqueos asociados con MAT. [8]
En los ensayos clínicos que evaluaron el uso de dosis altas de valaciclovir (8000 mg/día) administradas durante períodos prolongados (meses a años) para la profilaxis de la infección y la enfermedad por citomegalovirus (CMV), en particular en personas infectadas por el VIH, se han descrito manifestaciones similares a la microangiopatía trombótica. Varios factores pueden haber contribuido a la incidencia de la microangiopatía trombótica en dichos ensayos, entre ellos la inmunodepresión profunda, las enfermedades subyacentes (enfermedad avanzada por el VIH, enfermedad de injerto contra huésped ) y otras clases de fármacos, en particular los agentes antimicóticos. No hubo informes de microangiopatía trombótica entre los 3050 sujetos de los cuatro ensayos que evaluaron el uso de valaciclovir para la supresión del herpes genital recurrente. Aunque uno de los ensayos se realizó en sujetos infectados por el VIH, los pacientes no tenían enfermedad avanzada por el VIH. La implicación es que la aparición de microangiopatía trombótica está restringida a personas gravemente inmunodeprimidas que reciben dosis más altas de valaciclovir que las necesarias para controlar la infección por VHS. [9]
Hemograma y frotis sanguíneo: disminución de plaquetas y esquistocitos TP, TTPa, fibrinógeno: normales marcadores de hemólisis: aumento de bilirrubina no conjugada, aumento de LDH, disminución de haptoglobina Prueba de Coombs negativa Creatinina, urea, para seguimiento de la función renal Gen ADAMSTS-13, actividad o prueba de inhibidores (TTP). [ cita requerida ]
El curso del tratamiento y la tasa de éxito dependen del tipo de MAT. Algunos pacientes con SHU atípico y PTT han respondido a infusiones o intercambios de plasma, un procedimiento que reemplaza las proteínas necesarias para la cascada del complemento que el paciente no tiene; sin embargo, esto no es una solución o tratamiento permanente, especialmente para pacientes con predisposiciones congénitas. [3] Los anticuerpos monoclonales como eculizumab y caplacizumab pueden ayudar con el síndrome hemolítico urémico atípico y la púrpura trombocitopénica trombótica adquirida respectivamente, mientras que la dexametasona puede ayudar con la púrpura trombocitopénica trombótica inmunitaria y la heparina de bajo peso molecular puede ayudar con la coagulación intravascular diseminada. [ cita requerida ]