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TARJETA9

La proteína 9 que contiene el dominio de reclutamiento de caspasa es una proteína adaptadora de la familia de proteínas CARD-CC , que en los humanos está codificada por el gen CARD9 . [5] [6] Media las señales de los receptores de reconocimiento de patrones para activar las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, regulando la inflamación. Las mutaciones homocigóticas en CARD9 están asociadas con una inmunidad innata defectuosa contra levaduras, como Candida y dermatofitos.

Función

CARD9 es un miembro de la familia de proteínas CARD, que se define por la presencia de un dominio de reclutamiento asociado a caspasa característico ( CARD ). Esta proteína se identificó por su asociación selectiva con el dominio CARD de BCL10 , un regulador positivo y activador de NF-κB . [7] Se cree que funciona como un andamiaje molecular para el ensamblaje de un complejo de señalización BCL10 que activa NF-κB. Se han observado varias variantes de transcripción empalmadas alternativamente, pero su naturaleza de longitud completa no está claramente definida. [6]

Importancia clínica

En 2006, se hizo evidente que Card9 desempeña papeles importantes dentro de la respuesta inmune innata contra las levaduras. Card9 media señales de los llamados receptores de reconocimiento de patrones ( Dectin-1 ) a las vías de señalización descendentes como NF-κB y por esto activa citocinas proinflamatorias ( TNF , IL-23 , IL-6 , IL-2 ) y una citocina antiinflamatoria ( IL-10 ) y posteriormente una respuesta inmune innata y adaptativa apropiada para eliminar una infección. [8] En 2009 se encontró que una forma autosómica recesiva de susceptibilidad a la candidiasis mucocutánea crónica estaba asociada con mutaciones homocigotas en CARD9. [9] La dermatofitosis profunda y la deficiencia de Card9 informadas en una familia iraní llevaron a su descubrimiento en 17 personas de familias tunecinas, argelinas y marroquíes con dermatofitosis profunda . [10]

Las mutaciones de CARD9 se han asociado con enfermedades inflamatorias como la espondilitis anquilosante y la enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa). [11] Manuel Rivas, Mark Daly y colegas descubrieron que una variante genética, c.IVS11+1G>C, protege contra la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la espondilitis anquilosante. [12] CARD9 S12NΔ11 es una variante de empalme rara en la que se elimina el exón 11 de CARD9 . Este alelo, identificado mediante secuenciación profunda de loci de GWAS, da como resultado una proteína con un truncamiento C-terminal. En un estudio de seguimiento funcional, se utilizaron isoformas de CARD9 humano reexpresadas en células dendríticas derivadas de médula ósea (BMDC) murinas Card9 −/− para evaluar la producción de citocinas. Las células BMDC que expresan la variante predisponente CARD9 S12N mostraron una mayor producción de TNFα e IL-6 en comparación con las células BMDC que expresan CARD9 de tipo salvaje. Por el contrario, CARD9 Δ11 y CARD9 S12NΔ11, así como la variante truncada C-terminal CARD9 V6, mostraron un deterioro significativo en la producción de TNFα e IL-6. Se descubrió que CARD9 Δ11 tenía un efecto negativo dominante en la función de CARD9 cuando se coexpresaba con CARD9 de tipo salvaje en células dendríticas humanas y de ratón. [13]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000187796 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000026928 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Bertin J, Guo Y, Wang L, Srinivasula SM, Jacobson MD, Poyet JL, Merriam S, Du MQ, Dyer MJ, Robison KE, DiStefano PS, Alnemri ES (enero de 2001). "CARD9 es una nueva proteína que contiene un dominio de reclutamiento de caspasa que interactúa con BCL10/CLAP y activa NF-kappa B". J. Biol. Chem . 275 (52): 41082–6. doi : 10.1074/jbc.C000726200 . PMID  11053425.
  6. ^ ab "Entrez Gene: familia de dominios de reclutamiento de caspasa CARD9, miembro 9".
  7. ^ Bertin J, Guo Y, Wang L, Srinivasula SM, Jacobson MD, Poyet JL, Merriam S, Du MQ, Dyer MJ, Robison KE, DiStefano PS, Alnemri ES (diciembre de 2000). "CARD9 es una nueva proteína que contiene un dominio de reclutamiento de caspasa que interactúa con BCL10/CLAP y activa NF-kappa B". J. Biol. Chem . 275 (52): 41082–6. doi : 10.1074/jbc.C000726200 . PMID  11053425.
  8. ^ Gross O, Gewies A, Finger K, Schäfer M, Sparwasser T, Peschel C, Förster I, Ruland J (agosto de 2006). "Card9 controla una vía de señalización no TLR para la inmunidad antifúngica innata". Naturaleza . 442 (7103): 651–6. Código Bib :2006Natur.442..651G. doi : 10.1038/naturaleza04926. PMID  16862125. S2CID  4405404.
  9. ^ Glocker EO, ​​Hennigs A, Nabavi M, Schäffer AA, Woellner C, Salzer U, Pfeifer D, Veelken H, Warnatz K, Tahami F, Jamal S, Manguiat A, Rezaei N, Amirzargar AA, Plebani A, Hannesschläger N, Gross O, Ruland J, Grimbacher B (octubre de 2009). "Una mutación homocigótica de CARD9 en una familia con susceptibilidad a infecciones fúngicas". N. Engl. J. Med . 361 (18): 1727–35. doi :10.1056/NEJMoa0810719. PMC 2793117. PMID  19864672 . 
  10. ^ Lanternier F, Pathan S, Vincent QB, Liu L, Cypowyj S, Prando C, Migaud M, Taibi L, Ammar-Khodja A, Boudghene Stambouli O, Guellil B, Jacobs F, Goffard JC, Schepers K, del Marmol V, Boussofara L, Denguezli M, Larif M, Bachelez H, Michel L, Lefranc G, Hay R, Jouvion G, Chretien F, Fraitag S, Bougnoux ME, Boudia M, Abel L, Lortholary O, Casanova JL, Picard C, Grimbacher B , Puel A (2013). "Dermatofitosis profunda y deficiencia hereditaria de CARD9". N Inglés J Med . 369 (18): 1704–14. doi :10.1056/NEJMoa1208487. PMC 4084693 . Número de modelo:  PMID24131138. 
  11. ^ Evans DM, Spencer CC, Pointon JJ, Su Z, Harvey D, Kochan G, et al. (agosto de 2011). "La interacción entre ERAP1 y HLA-B27 en la espondilitis anquilosante implica el manejo de péptidos en el mecanismo de susceptibilidad de HLA-B27 a la enfermedad". Nat. Genet . 43 (8): 761–7. doi :10.1038/ng.873. PMC 3640413. PMID 21743469  . 
  12. ^ Rivas MA, Beaudoin M, Gardet A, Stevens C, Sharma Y, Zhang CK, et al. (octubre de 2011). "La resecuenciación profunda de loci de GWAS identifica variantes raras independientes asociadas con la enfermedad inflamatoria intestinal". Nature Genetics . 43 (11): 1066–73. doi :10.1038/ng.952. PMC 3378381 . PMID  21983784. 
  13. ^ Cao Z, Conway KL, Heath RJ, Rush JS, Leshchiner ES, Ramirez-Ortiz ZG, et al. (octubre de 2015). "La ligasa de ubiquitina TRIM62 regula la inmunidad antifúngica mediada por CARD9 y la inflamación intestinal". Inmunidad . 43 (4): 715–26. doi :10.1016/j.immuni.2015.10.005. PMC 4672733 . PMID  26488816. 

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