Trichobilharzia regenti es un gusano plano parásito neuropatógeno de las aves que también causa dermatitis por cercarias en humanos. [2] La especie se describió originalmente en 1998 en la República Checa [1] y posteriormente se detectó también en otros países europeos, por ejemplo Dinamarca , [3] Alemania , [4] Francia , [5] Islandia , [6] Polonia. , [7] [8] Suiza , [9] o Rusia , [10] e incluso en Irán . [11] [12] Por su comportamiento neurotrópico único en huéspedes vertebrados, las interacciones huésped-parásito se estudian ampliamente en términos de biología molecular, bioquímica e inmunología. [13] [14] [15]
El ciclo de vida de T. regenti es análogo al de los esquistosomas humanos . Los trematodos adultos se aparean en la mucosa nasal de aves anátidas (por ejemplo, Anas platyrhynchos , Spatula clypeata o Cairina moschata ) y producen huevos con miracidios que eclosionan directamente en el tejido del huésped y se escapan al exterior cuando el ave bebe o se alimenta. [1] Una vez en el agua, los miracidios nadan usando sus cilios y buscan activamente un huésped intermediario molusco adecuado ( Radix lagotis , Radix labiata , Radix peregra ). [16] En el caracol, los miracidios se convierten en un esporocisto primario en el que se forman esporocistos secundarios que dan lugar a cercarias más adelante. [17]
Las cercarias , larvas infecciosas, salen del caracol y penetran la piel de un huésped aviar. Después de la penetración de la piel del huésped, se desprenden del glicocálix de superficie inmunogénica [18] y se transforman en esquistosomula (etapa subadulta, sg. schistosomulum). Luego, las esquistosómulas buscan nervios periféricos para utilizarlos para llegar a la médula espinal. A través de él continúan su migración hacia el cerebro [19] [20] y, finalmente, al tejido nasal en forma de pico. Aquí maduran, copulan y ponen huevos provocando patologías (infiltración inflamatoria, hemorragias). [21]
Si los mamíferos son infectados por cercarias (en lugar de aves), los parásitos mueren en la piel quedando atrapados por la respuesta inmune. [22] La manifestación clínica de dicha infección se conoce como una enfermedad alérgica desatendida llamada dermatitis cercarial (o picazón del nadador ). [2] [23] En ratones, especialmente en los inmunodeficientes, se observó migración del parásito a la médula espinal. [24] [25]
Se puede mantener un ciclo de vida completo de T. regenti en condiciones de laboratorio utilizando Radix lagotis y el pato doméstico ( Anas platyrhynchos f. domestica) como huéspedes intermedios y definitivos, respectivamente. [1] Curiosamente, los patos domésticos también pueden servir como reservorios en sitios de acuicultura, como los campos de arroz. [12] Para estudiar la biología de T. regenti en mamíferos, se utilizan cepas de ratón C57BL/6 , BALB/c a SCID como huéspedes accidentales. [25] [26] [27]
Cuando las cercarias de T. regenti encuentran un huésped aviar o mamífero, penetran su piel. Para ello, están equipados con cisteína peptidasas presentes en sus productos excretores/secretores, que son capaces de degradar la queratina y el colágeno . [28] [29] Los experimentos con la forma recombinante preparada en laboratorio de la cisteína peptidasa catepsina B2 de T. regenti (TrCB2) confirmaron su capacidad para escindir proteínas de la piel (colágeno, queratina y elastina). [30]
Después de penetrar la piel, las cercarias se transforman en esquistosomula e inician una migración a través del cuerpo del huésped. Evitan la penetración en los capilares sanguíneos y prefieren entrar en los nervios periféricos de las extremidades del huésped. Las esquistosómulas se encuentran en los nervios periféricos de patos y ratones tan pronto como 1,5 y 1 día después de la infección (DPI), respectivamente. [20] En ambos tipos de huéspedes, las esquistosomulas exhiben una alta afinidad por el sistema nervioso central al que ingresan a través de las raíces espinales . [26] Según observaciones recientes mediante técnicas de imágenes 3D (ultramicroscopía y micro-CT ), las esquistosómulas parecen migrar preferentemente a través de la sustancia blanca de la médula espinal tanto en aves como en mamíferos. [27]
El siguiente curso de la infección difiere según el huésped final y el huésped accidental. En los patos, las esquistosomulas se observan en los segmentos sinsacros de la médula espinal 3 DPI y 7 a 8 días después (10 a 11 DPI) llegan al cerebro. En su localización final (el tejido nasal), ocurren entre 13 y 14 DPI y la puesta de huevos comienza a los 15 DPI. [20] [21] En ratones, la primera esquistosomula se encuentra en la médula espinal lumbar ya en el 2 DPI y el bulbo raquídeo se invade al día siguiente, pero solo en algunos individuos. La mayoría de las esquistosomulas permanecen localizadas en la médula espinal torácica y cervical y sólo excepcionalmente migran al cerebro. [19] [20] No se ha detectado la presencia de gusanos en la cavidad nasal ni se ha notado su maduración en el tejido nervioso. El desarrollo de esquistosómulas en ratones se suprime probablemente debido a la respuesta inmune del huésped y/o a la presencia/ausencia de algunos factores esenciales (nutricionales, estimulantes) del huésped. [25]
En huéspedes vertebrados infectados por T. regenti , los estados patológicos pueden ser causados por:
Aunque los ratones son huéspedes accidentales, la mayoría de los estudios que tratan de los efectos patológicos de T. regenti se realizaron en este modelo.
En la fase inicial de la infección, las esquistosomulas transformadas tempranamente se localizan en la piel. Aún no se ha completado la información sobre la patología en la piel de las aves. En ratones, el edema inmediato y el engrosamiento del sitio aparecen tan pronto como 30 minutos después de la penetración de las cercarias; El eritema también es evidente. En 48 horas, alrededor de los parásitos se desarrollan focos inflamatorios que contienen neutrófilos, eosinófilos, macrófagos, linfocitos CD4+ y mastocitos degranulados. [22] [24]
En caso de infecciones repetidas, la infiltración celular aumenta sustancialmente y la inflamación extensa puede conducir a la formación de grandes abscesos o incluso necrosis epidérmica y/o dérmica. [22] En humanos, los síntomas clínicos de la penetración de cercarias consisten en la formación de máculas/pápulas en los sitios donde el parásito entró en la piel acompañada de picazón intensa. La manifestación es más grave en personas previamente sensibilizadas. Esta enfermedad, causada no sólo por T. regenti sino también por cercarias de otras especies de esquistosomas de aves, se llama dermatitis por cercarias (también conocida como picazón del nadador ). Se considera una enfermedad alérgica desatendida. [2] [23]
La siguiente fase de la infección por T. regenti está representada por la migración de esquistosomulas en el sistema nervioso central. [15] Esto va acompañado de graves disfunciones neurológicas en aves que sufren parálisis de las patas y trastornos del equilibrio. [19] En patos, se observó meningitis eosinofílica con parásitos rodeados de eosinófilos y heterófilos. Además, los leucocitos infiltraron espacios perivasculares y tejidos adyacentes al canal central. [31]
En esta etapa, las esquistosomulas se alimentan de tejido nervioso, como lo demuestra la detección de oligodendrocitos y neuronas en la luz del intestino del parásito. [26] Una cisteína peptidasa catepsina B1 de T. regenti (TrCB1) localizada en los intestinos de esquistosomulas migratorias es capaz de degradar la proteína básica de mielina , por lo que probablemente sirva para la digestión del tejido nervioso. [32] No obstante, la ingestión de tejido nervioso probablemente solo tenga un efecto patógeno menor en el tejido nervioso central del huésped. [26] Esto se sustenta en observaciones de parálisis de las piernas sólo en huéspedes inmunocomprometidos, [24] [26] mientras que en experimentos con cepas de ratones inmunocompetentes, los animales infectados no revelaron ningún trastorno neurológico. [20] [24] [26] Los síntomas neurológicos se originan probablemente en un daño mecánico del tejido nervioso que conduce a cambios distróficos o incluso necróticos de las neuronas y lesión axonal. La causa es una esquistosomula migratoria de gran tamaño (aproximadamente 340 × 80 μm) que no se destruye con una respuesta inmunitaria adecuada. [24] [26] [31] Recientemente, se sugirió que la regulación negativa masiva de las vías neurofisiológicas era responsable de la disfunción motora detectada también en ratones inmunocompetentes examinados adecuadamente. [15]
En las aves hospedadoras, T. regenti llega al tejido nasal donde se aparea y pone huevos. La patología macroscópica en este sitio consiste en hemorragias focales dispersas por toda la mucosa. Hay infiltrados de linfocitos alrededor de los óvulos e incluso se forman granulomas que contienen linfocitos, eosinófilos y heterófilos en fases posteriores. Se encuentran infiltrados similares alrededor de los miracidios libres, pero no se registró la formación de granulomas. No se observó ninguna reacción celular en las proximidades de gusanos adultos. [21]
Los registros sobre la respuesta inmune celular a T. regenti en patos son bastante escasos. Sin embargo, sólo se observó infiltración celular en las zonas de la piel afectadas en patos infectados repetidamente, faltando una caracterización adicional de las células infiltrantes. [33] En el SNC, los eosinófilos y heterófilos rodean al parásito pero no impiden su migración hacia la localización final en la mucosa nasal. [19]
Considerando la respuesta de anticuerpos, la IgM anti-cercarial culmina a los 15 DPI, mientras que la IgY anti-cercarial alcanza un pico a los 30 DPI. Los patos infectados a mayor edad tienen niveles de IgY anticercarial más altos que los infectados a menor edad. Sin embargo, los niveles de IgY anticercarial no dependen en gran medida de la dosis de infección. Varios antígenos del parásito reconocidos específicamente por la IgY del huésped se consideran candidatos para el inmunodiagnóstico. [34]
La infección se manifiesta como una reacción de hipersensibilidad temprana de tipo I y una inflamación cutánea de fase tardía.
La respuesta inmune celular está representada por la producción de citocinas proinflamatorias ( IL-1β , IL-6 e IL-12p40 ) y antiinflamatorias ( IL-10 ) en la piel de ratones infectados por primera vez. [22] Los linfocitos de la piel que drenan los ganglios linfáticos exhiben una polarización mixta Th1 / Th2 después de la exposición a antígenos del parásito. [22] [35] Por el contrario, la IL-4 y la IL-10 antiinflamatorias dominan en ratones infectados repetidamente y que también secretan grandes cantidades de histamina a partir de mastocitos . Los linfocitos de los ganglios linfáticos que drenan la piel producen IL-4 e IL-5 después de la estimulación con antígenos del parásito, lo que muestra la polarización Th2 de la respuesta inmune del huésped. [22]
En la médula espinal, en ratones inmunocompetentes se desarrolla una fuerte respuesta inmune celular compuesta por granulocitos , células plasmáticas , macrófagos y células T, especialmente alrededor de la esquistosómula dañada. Los ratones con deficiencia de CD3 no desarrollan inflamación o sólo presentan una inflamación leve, que se acompaña de síntomas neurológicos debido al daño mecánico causado al tejido nervioso. [24] [26] [31] La microglia activada se localiza en las vías migratorias de esquistosomula y en las lesiones inflamatorias que contienen residuos de parásitos. Aunque se sugirió que la microglia participara en la destrucción de la esquistosomula, tiene un fenotipo M2 antiinflamatorio y facilita la reparación del tejido. [15] Los astrocitos hipertrofiados se encuentran en las vías migratorias y en la proximidad de la esquistosomula, lo que implica su papel en la respuesta inmune y la reparación de tejidos. [26] Se demostró que los astrocitos y la microglía murinos producen citoquinas proinflamatorias ( IL-6 y TNF-α ) y óxido nítrico después de la exposición in vitro a antígenos del parásito, lo que respalda su papel en la respuesta inmune del huésped. [36]
La respuesta de los anticuerpos IgM se dirige principalmente a los epítopos de carbohidratos de las moléculas del parásito. [37] IgG1 e IgG2a específicas del parásito están presentes tan pronto como 7 DPI. [35] Altos niveles de IgG1 e IgG2b , pero no de IgG2a , específicos de epítopos principalmente proteicos del homogeneizado de cercarias , son detectables hasta 150 DPI en ratones infectados repetidamente. El nivel de IgE total aumenta tan pronto como 10 DPI y permanece alto hasta 150 DPI en ratones reinfectados. [37] El aumento de la producción de IgG1 específica de antígeno e IgE total, pero una ligera disminución de IgG2b específica de antígeno corroboran la polarización inmune Th2 en individuos infectados repetidamente. [22] [37]
La manifestación clínica de la respuesta inmune humana a la infección por T. regenti se conoce como dermatitis por cercarias ( también conocida como picazón del nadador ). [2] [23] La mayoría de los seres humanos (82 % de los adultos, 57 % de los niños) que han experimentado dermatitis por cercarias (causada por especies indeterminadas de esquistosoma de aves) tienen niveles elevados de IgG específica del antígeno de T. regenti , pero no de IgE . "El homogeneizado cercarial y los productos excretores-secretores de T. regenti inducen a los basófilos de humanos sin antecedentes de dermatitis por cercarias a desgranular y liberar IL-4 ". [37]
