En señalización celular , Son of Sevenless ( SOS ) se refiere a un conjunto de genes que codifican factores de intercambio de nucleótidos de guanina que actúan sobre la subfamilia Ras de pequeñas GTPasas .
El gen recibió ese nombre porque se descubrió que la proteína Sos que codificaba operaba aguas abajo del gen sevenless en Drosophila melanogaster en una vía de la quinasa Ras/MAP . [1] Cuando sevenless está mutado o es disfuncional durante el desarrollo del ojo compuesto sensible a la luz ultravioleta de la mosca , el séptimo fotorreceptor central (R7) de cada omatidio no se forma. [2] [3] De manera similar, los ortólogos mamíferos de Sos, SOS1 y SOS2, funcionan aguas abajo de muchos receptores de factores de crecimiento y adhesión.
Las Ras-GTPasas actúan como interruptores moleculares que se unen a efectores posteriores, como la proteína quinasa c-Raf , y los localizan en la membrana, lo que resulta en su activación. Las Ras-GTPasas se consideran inactivas cuando se unen a guanosina difosfato (GDP) y activas cuando se unen a guanosina trifosfato (GTP). Como su nombre lo indica, las Ras-GTPasas poseen una actividad enzimática intrínseca que hidroliza GTP a GDP y fosfato. Por lo tanto, al unirse a GTP, la duración de la actividad de Ras-GTPasa depende de la velocidad de hidrólisis. SOS (y otros factores de intercambio de nucleótidos de guanina) actúan uniéndose a las Ras-GTPasas y obligándolas a liberar su nucleótido unido (generalmente GDP). Una vez liberado de SOS, la Ras-GTPasa se une rápidamente al nucleótido de guanina fresco del citosol. Dado que el GTP es aproximadamente diez veces más abundante que el GDP en el citosol , esto generalmente resulta en la activación de Ras. La tasa normal de actividad de la GTPasa catalítica de Ras (hidrólisis de GTP) puede ser incrementada por proteínas de la familia RasGAP , que se unen a Ras y aumentan su tasa catalítica en un factor de mil; en efecto, incrementan la velocidad a la que se inactiva Ras.
Recientemente se ha descubierto que los alelos dominantes mutantes de SOS1 causan el síndrome de Noonan [4] y la fibromatosis gingival hereditaria tipo 1. [5] También se ha demostrado que el síndrome de Noonan es causado por mutaciones en los genes KRAS y PTPN11 . [6] Una característica común de estos genes es que sus productos han sido fuertemente implicados como reguladores positivos de la vía de transducción de señales de la quinasa Ras/MAP . Por lo tanto, se cree que la desregulación de esta vía durante el desarrollo es responsable de muchas de las características clínicas de este síndrome. [7]
Las mutaciones del síndrome de Noonan en SOS1 se distribuyen en grupos ubicados a lo largo de la región codificante de SOS1. Bioquímicamente, se ha demostrado que estas mutaciones también producen una activación aberrante del dominio catalítico hacia las Ras-GTPasas. Esto puede explicarse porque la proteína SOS1 adopta una conformación autoinhibida que depende de múltiples interacciones dominio a dominio que cooperan para bloquear el acceso del núcleo catalítico de SOS1 a sus dianas Ras-GTPasas. [8] Las mutaciones que causan el síndrome de Noonan parecen perturbar las interacciones intramoleculares necesarias para la autoinhibición de SOS1. De esta manera, se cree que estas mutaciones crean alelos de SOS1 que codifican variantes hiperactivadas y desreguladas de la proteína.