El asedio de Mézières tuvo lugar en 1521, durante la Guerra de Italia de 1521-1526 . La ciudad (hoy parte de Charleville-Mézières ) fue sitiada por un ejército del Sacro Imperio Romano Germánico . Mézières fue defendida por tropas francesas bajo el mando de Pierre Terrail, señor de Bayard y Anne de Montmorency .
El asedio fue un fracaso y la decidida resistencia de los franceses dio más tiempo a Francisco I de Francia para reunir fuerzas contra Carlos V.
La ofensiva francesa en territorio español en el verano de 1521 acabó en fracaso; la sublevación del Reino de Navarra , que pasó a manos hispanas en 1512, obligó al mariscal de Foix a retirarse para evitar quedar cortado de sus líneas de suministro. El 30 de junio de 1521, los franceses fueron derrotados en la batalla de Noáin, que dio a los reyes de Castilla el control sobre Navarra.
Durante la frágil paz que siguió a la elección de Carlos V , los ingleses arbitraron entre Francia y el Sacro Imperio Romano Germánico . Tras el Campo del Paño de Oro , Enrique VIII de Inglaterra y su ministro Thomas Wolsey firmaron una alianza con el joven emperador. En junio de 1521, Francisco I de Francia aceptó por primera vez la mediación inglesa. Amenazados en varios frentes, la crisis financiera que azotaba a los franceses impidió la rápida aparición de un nuevo ejército.
El duque de Bouillon llevaba varias semanas realizando incursiones en Flandes cuando el 20 de agosto las fuerzas imperiales invadieron el norte de Francia. Las tropas comandadas por el conde Franz de Nassau-Sickingen avanzaron hacia Mouzon.
Durante el asedio, los habitantes del pueblo se refugiaron en la ciudadela de Mézières. Defendida por Bayard con sólo 1.000 hombres, la fortaleza se vio sitiada por cerca de 35.000 soldados de Nassau. Las líneas imperiales pasaban al sureste de Manicourt. El asedio duró seis semanas, incluidas tres semanas iniciales de intensos bombardeos. Bayard se encontró en una situación desesperada, ya que el rey, por falta de dinero, no pudo intervenir. Durante el asedio de la fortaleza, los pueblos vecinos de Champeau y Manicourt (donde estaban acampadas las tropas imperiales) fueron incendiados.
Pierre Terrail, señor de Bayard, comandaba los defensores. Escribió cartas falsas a Francisco I, en las que decía que sabía que el enemigo las interceptaría. En ellas informaba al rey de que Mézières estaba bien abastecido y defendido, que podría resistir un largo asedio y que no era necesario enviar ayuda. Engañados por esta noticia, los invasores se desanimaron y abandonaron el ataque. Nassau-Sickingen asoló entonces la parte oriental de Picardía cruzando el Mosa , saqueando y destruyendo los pueblos a lo largo del río Sormonne en las Ardenas , antes de regresar a Hainaut.
Cuando Wolsey propuso una tregua con Francia, ésta fue rechazada. Francisco había ganado tiempo suficiente para reunir un ejército cerca de Reims y evitar nuevas incursiones en su territorio. A esta victoria pronto le siguieron otras, con la recuperación de Parma por Lautrec y la conquista de la estratégica plaza de Hondarribia por Bonnivet.