Los sistemas de administración de fármacos de dextrano implican el uso del polímero de glucosa natural dextrano en aplicaciones como profármaco , nanopartícula , microesfera , micela e hidrogel como portador de fármacos en el campo de la administración de fármacos dirigida y controlada. Según varios estudios de investigación in vitro y en animales, los portadores de dextrano reducen la toxicidad externa y mejoran la concentración local del fármaco en el tejido objetivo. [1] Esta tecnología tiene implicaciones importantes como estrategia potencial para administrar terapias para tratar el cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares, enfermedades óseas, enfermedades hepáticas, enfermedades del colon, infecciones y VIH. [1] [2] [3]
Aunque hay muchos portadores de fármacos basados en polímeros naturales aprobados por la FDA disponibles para uso clínico, el dextrano no ha logrado obtener ninguna aplicación clínica. La investigación debe abordar varios desafíos y obstáculos asociados con el dextrano antes de que pueda convertirse en una estrategia de administración de fármacos viable y clínicamente aprobada. [4]
El dextrano tiene muchas propiedades favorables que lo convierten en un candidato ideal para aplicaciones como sistema de administración de fármacos. Como polímero natural, el dextrano es biocompatible y biodegradable en el cuerpo humano. El dextrano también se puede modificar químicamente para producir derivados a bajo costo, lo que puede abordar algunas de las características indeseables, incluida su baja resistencia mecánica y su tasa de hidratación incontrolable [4]. Este polímero de glucosa natural tiene una excelente solubilidad en agua y también una circulación prolongada en la sangre. [5]
Los profármacos de dextrano son complejos fármaco-polímero unidos químicamente en los que los procesos enzimáticos y la hidrólisis in vivo hacen que el fármaco se vuelva farmacológicamente activo. Los agentes terapéuticos pueden unirse al dextrano mediante un enlace éster que puede hidrolizarse lentamente mediante esterasas para producir una liberación sostenida y estable del fármaco. Los complejos fármaco-dextrano también se pueden formar mediante enlace químico a través de un enlace amida, que es hidrolizado por la amidasa. Los profármacos acoplados mediante enlaces amida proporcionan una liberación del fármaco mucho más lenta que mediante enlaces éster. Los grupos carboxilo del ácido succínico y del ácido glutárico, los aminoácidos, los enlaces disulfuro sensibles al pH y la reductividad y la química clic también son métodos para acoplar fármacos al dextrano. [1]
Estos complejos fármaco-polímero tienen ventajas como una vida media más prolongada y una mejor administración dirigida del fármaco. Los profármacos de dextrano tienen aplicaciones potenciales en el tratamiento de enfermedades hepáticas, pulmonares, colónicas y cáncer. [1]
Las nanopartículas de dextrano son partículas de tamaño de 1 a 100 nm con capacidad de encapsulación de fármacos. La gran superficie de estas nanopartículas permite cargar y encapsular más fármacos, lo que genera mayores concentraciones de fármaco en el sitio objetivo. El pequeño tamaño de estas partículas también fomenta la absorción celular, lo que convierte a las nanopartículas de dextrano en un sistema de administración de fármacos potencialmente eficaz para atacar las células tumorales. [1]
El dextrano tiene aplicaciones indirectas en nanopartículas como recubrimiento. Las nanopartículas de óxido de hierro recubiertas con dextrano se pueden cargar con el microARN miR-29a para apuntar selectivamente a las células de cáncer de mama y regular negativamente los genes antiapoptóticos que conducen a un tratamiento exitoso del cáncer de mama. [6] Las nanopartículas de óxido de hierro recubiertas de dextrano cargadas con ácido nucleico antisentido similar a la heparinasa se dirigen eficazmente a las células cancerosas del útero e inhiben el crecimiento tumoral. Las nanoesferas supermagnéticas compuestas de óxido de hierro recubierto con dextrano se pueden cargar con doxorrubicina para atacar eficazmente las células tumorales y limitar la toxicidad externa. Las nanopartículas magnéticas de oro recubiertas con dextrano pueden apuntar eficazmente a los sitios de tejido deseados con la ayuda de un campo magnético aplicado externamente. [1] Los recubrimientos de dextrano pueden mejorar aún más la capacidad de direccionamiento de fármacos de otros tipos de nanopartículas.
Los conjugados de dextrano también se utilizan en formulaciones de sistemas de administración de fármacos en nanopartículas. Las nanopartículas compuestas de dextrano y ácido esteárico con un recubrimiento de polietilenglicol (PEG) pueden cargarse con medicamentos antivirales y ser internalizadas eficazmente por las células. Este nanosistema tiene las ventajas de brindar protección contra las respuestas inmunes y brindar estabilidad al fármaco encapsulado. Esta tecnología tiene aplicaciones en el tratamiento del VIH y el SIDA. [7] El dextrano se puede injertar con ácido fólico para desarrollar nanopartículas cargadas de doxorrubicina. Las nanopartículas de ácido dextrano-fólico atacan eficazmente los tumores, reducen la toxicidad externa y prolongan la circulación sanguínea. Las nanopartículas de dextrano- espermina cargadas con doxorrubicina pueden lograr una liberación selectiva y sostenida del fármaco en los tumores. [1]
Las nanopartículas de dextrano tienen ventajas como una mayor capacidad de carga de fármacos, una mejor absorción celular, reducen la toxicidad externa y aumentan las concentraciones locales de fármacos en el tejido objetivo. La investigación actual indica que las nanopartículas de dextrano pueden tener aplicaciones en la administración de terapias antitumorales. [1]
Las microesferas de dextrano son partículas poliméricas de 1 a 250 micrómetros de tamaño que pueden encapsular fármacos. Las microesferas compuestas de dextrano tienen varias ventajas como sistema de administración de fármacos, incluida la liberación controlada del fármaco, la concentración localizada del fármaco y la reducción de reacciones adversas. La liberación controlada del fármaco por estas micropartículas de dextrano se logra mediante degradación, que es la ruptura de enlaces químicos en la estructura molecular de la red polimérica. [1] Las microesferas de dextrano se formulan en muchas formas, incluido el dextrano nativo, el dextrano como reticulante, los conjugados de dextrano y el dextrano modificado químicamente. [1] [8] [9]
El dextrano se puede utilizar como material independiente en microesferas. Las microesferas de dextrano pueden proporcionar una liberación controlada del fármaco en entornos de pH gástrico e intestinal, lo que es ideal para apuntar al colon. [1]
Una aplicación del polímero de glucosa dextrano en composiciones de microesferas es como reticulante. Se pueden utilizar dextrano y dextrano oxidado para reticular microesferas de gelatina para reducir la disolución de la gelatina, lo que ralentiza la velocidad de liberación del fármaco. Estas microesferas de dextrano/gelatina se pueden utilizar para proporcionar una liberación lenta de TRAPP-Br, que es un tratamiento contra el cáncer. [8] Las microesferas de hidrogel sintetizadas mediante el uso de un complejo de polielectrolito de quitosano poroso con sulfato de dextrano como reticulante pueden administrar fármacos hidrofóbicos a los intestinos con alta eficacia. [1]
El dextrano se puede conjugar con otros materiales para sintetizar microesferas. El dextrano injertado con PLGA forma microesferas que pueden proporcionar una administración eficaz de insulina en pacientes diabéticos. Las microesferas de dextrano/quitosano administran de manera eficiente proteína morfogénica ósea recombinante (rhBMP-2) para el tratamiento de enfermedades óseas. [1]
También se pueden desarrollar microesferas modificando químicamente el dextrano. El acetato de dextrano se puede modificar con grupos amina e injertar con heparina para formar microesferas que proporcionan una liberación dirigida de fármacos estimulada por protamina para la administración de terapias para tratar enfermedades cardiovasculares. [9] El dextrano modificado con un grupo octilo crea microesferas que proporcionan una liberación prolongada de doxorrubicina, que es un agente terapéutico antitumoral. [1]
Las microesferas a base de dextrano pueden encapsular una variedad de fármacos y proporcionar administración terapéutica en el tratamiento de enfermedades como el cáncer, las enfermedades del colon, las enfermedades óseas y las enfermedades cardiovasculares. [1] [8] [9]
Las micelas de dextrano son partículas poliméricas anfifílicas de 10 a 100 nm de tamaño que tienen la ventaja de evitar la eliminación del fármaco por los riñones y viajar a través de los vasos sanguíneos. [1] El núcleo de estas micelas es hidrofóbico, lo que permite la carga de fármacos hidrofóbicos en la micela. La capa exterior de las partículas es hidrófila, lo que permite largos tiempos de circulación en la sangre. [5] El dextrano se puede conjugar con otros materiales para formar micelas poliméricas que incluyen ácido esteárico y colesterol para mejorar aún más la liberación sostenida del fármaco hidrofóbico cargado. El tamaño de las micelas se puede controlar alterando la proporción de ácido esteárico a dextrano. [5] Las micelas de dextrano también se pueden formar a partir de la conjugación con policaprolactona , ácido fólico , ácido retinoico y PLGA . [1]
Las micelas de dextrano se pueden sintetizar y modificar para que respondan a estímulos. Estos estímulos incluyen pH, temperatura y condiciones redox. [10] Las micelas compuestas de dextrano injertado con ácido desoxicólico o policaprolactona a través de un enlace disulfuro responden a un entorno redox. Las micelas de dextrano conjugadas con colesterol muestran capacidad de respuesta al pH cuando se modifican con histidina. [1] Las micelas del conjugado de dextrano-bencimidazol también muestran capacidad de respuesta al pH. [10] Cuando las micelas poliméricas encuentran estos estímulos, la liberación del fármaco desde el núcleo hidrofóbico se desencadena mediante varios mecanismos dependiendo de los estímulos y el material conjugado. Las micelas injertadas de dextrano que responden a estímulos disminuyen la toxicidad del fármaco fuera del sitio y aumentan la concentración localizada del fármaco en el sitio objetivo. [1]
Las micelas de dextrano y las micelas de copolímero de dextrano se pueden cargar con una variedad de fármacos hidrofóbicos como doxorrubicina, rapamicina y paclitaxel, lo que indica una aplicación importante en la administración de terapias contra el cáncer. [ 15]
Los hidrogeles de dextrano y los hidrogeles conjugados de dextrano son redes poliméricas fuertemente reticuladas que tienen una fuerte afinidad por el agua. Estos geles tienen propiedades físicas suaves y elásticas y son biocompatibles y biodegradables. [1] También se ha demostrado que los hidrogeles de dextrano son estables y seguros in vivo . [2] Los geles poliméricos a base de glucosa tienen la ventaja de poder modificarse química o físicamente para mejorar la administración dirigida de fármacos. [1] La hinchazón es un mecanismo por el cual los hidrogeles de dextrano liberan fármacos. La hinchazón se puede reducir aumentando el peso molecular del dextrano, lo que lleva a una velocidad de difusión del fármaco más lenta fuera del hidrogel. La hinchazón también se puede reducir aumentando la cantidad de especies conjugadas e introduciendo etanol durante la reacción de reticulación. [2] [3] La degradación de los enlaces químicos en los hidrogeles de dextrano es otro mecanismo por el cual los fármacos se liberan de las matrices poliméricas. Un aumento en la degradación del hidrogel de dextrano conduce a un aumento en la tasa de liberación del fármaco. La degradación de los hidrogeles de dextrano es causada específicamente por las dextranasas, que son enzimas microbianas ubicadas principalmente en el colon. [2] [3]
El colon es un objetivo ideal para los sistemas de administración de fármacos de hidrogel de dextrano debido a la presencia de dextranasas. El dextrano se puede reticular con diisocianato para formar un hidrogel que se puede cargar con hidrocortisona para tratar la hinchazón o la inflamación en el colon. [3] Los hidrogeles también se pueden sintetizar a partir de la reticulación de epiclorhidrina (ECH) con dextrano. Los hidrogeles de dextrano-ECH se pueden cargar con calcitonina de salmón (sCT) para tratar enfermedades óseas. Los hidrogeles de dextrano-ECH cargados con sCT lograron tasas de liberación comparables a las de otros hidrogeles poliméricos en el colon. [2]
Los hidrogeles conjugados de dextrano también pueden apuntar a otros sitios deseables. Los hidrogeles de dextrano-sericina cargados de paclitaxel pueden combatir eficazmente el crecimiento tumoral en ratones. Los hidrogeles compuestos de ligandos de proteína translocadora (TSPO) conjugados con dextrano tienen el potencial de inducir apoptosis en células tumorales a través del receptor TSPO en las mitocondrias. [1] Los hidrogeles de dextrano/poliacrilamida con nanopartículas de plata unidas covalentemente pueden liberar eficazmente ornidazol para tratar infecciones. El dextrano conjugado con cadenas de oligolactida a través de un enlace disulfuro puede formar hidrogeles que tienen aplicaciones potenciales en sistemas de administración de fármacos para el tratamiento del cáncer. También se pueden sintetizar hidrogeles de dextrano que liberan fármacos en respuesta a un campo eléctrico externo. [1]
Los sistemas de administración de fármacos de hidrogel de dextrano e hidrogel conjugado de dextrano tienen una variedad de aplicaciones. Estos geles se pueden utilizar para liberar agentes terapéuticos para tratar el cáncer, la hinchazón, la inflamación, las enfermedades óseas y las infecciones. [1] [2] [3]
El dextrano aún no ha sido aprobado para ningún uso clínico en la administración de fármacos debido a una amplia variedad de limitaciones que incluyen heterogeneidad, efectos secundarios indeseables y vías biológicas desconocidas. Se ha demostrado que los cambios en el peso molecular del dextrano alteran la actividad biológica, lo que indica la necesidad de procesos de separación y purificación para garantizar la homogeneidad del lote. El dextrano, aunque se considera relativamente seguro y no tóxico in vivo , presenta algunos efectos secundarios, siendo los más notables la trombocitopenia y la toxicidad hepática. También deben dilucidarse los mecanismos biológicos exactos mediante los cuales los sistemas de administración de fármacos basados en dextrano actúan sobre el objetivo del fármaco. [4] Los sistemas de administración de fármacos basados en dextrano tienen un enorme potencial para uso clínico en el tratamiento de una variedad de estados patológicos.