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MANGO1

La proteína 1 con dominios de repetición de anquirina múltiple y SH3 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SHANK1 . [5] [6]

Interacciones

Se ha demostrado que SHANK1 interactúa con:

Importancia clínica

SHANK1 es una proteína de andamiaje que desempeña un papel fundamental en la formación y el mantenimiento de las sinapsis excitatorias en el cerebro. Las mutaciones en el gen SHANK1 se han relacionado con una serie de trastornos del desarrollo neurológico, incluidos el trastorno del espectro autista (TEA), la esquizofrenia y la discapacidad intelectual. En particular, la pérdida de la expresión de SHANK1 se ha relacionado con el TEA, y se han identificado mutaciones de SHANK1 en personas con TEA u otros trastornos del desarrollo neurológico. El TEA, también conocido como "trastornos del espectro autista", se identifica como un grupo de afecciones que causan características en el cerebro humano que conducen a deficiencias. Estas deficiencias son, por ejemplo, problemas de comunicación, interés y socialización o patrones de divergencia conductual.

Sato et al 2012 establecieron la influencia significativa de las mutaciones y deleciones de SHANK1 en varones con TEA. [11] Este estudio consistió en 1.158 individuos canadienses y 456 individuos europeos que tenían TEA. SHANK 1 se encuentra en el cromosoma 19 en humanos, mientras que SHANK2 se encuentra en el cromosoma 11 y SHANK3 en el cromosoma 22. El locus de SHANK1, en particular, está menos estudiado en relación con el TEA que SHANK2 y SHANK3. El objetivo del estudio fue proporcionar más contexto y analizar la proteína específica, SHANK1, como un punto focal para el desarrollo del TEA masculino causado por deleción, microdeleción y/o mutación. Los investigadores encontraron que una deleción de novo del gen era en varones con TEA de alto funcionamiento, mientras que 15.000 varones utilizados como grupo de control no tenían la deleción.

Un estudio se centró en 7 personas que aparentemente presentaban deleciones en el cromosoma 19 que involucraban a SHANK1. De estos 7, 4 eran hombres con TEA de alto funcionamiento, que también resulta ser el resultado de la detección multigeneracional de la mutación hereditaria y/o deleción del gen SHANK1. En ese mismo grupo, 2 mujeres tenían deleción de SHANK1, sin embargo no presentaban TEA. El último individuo del grupo era un hombre que tenía una deleción no relacionada (no hereditaria) del gen SHANK1 mientras presentaba TEA. Cada individuo en este estudio que presentaba TEA fue evaluado y diagnosticado por un médico experto utilizando el Programa de Observación Diagnóstica del Autismo (ADOS) y/o la Entrevista de Diagnóstico del Autismo Revisada (ADI-R). Los individuos fueron seleccionados de varios hospitales y centros clínicos especiales en todo Canadá y Europa.

Se realizó una prueba de laboratorio para identificar el gen en los individuos mediante PCR cuantitativa en tiempo real (qPCR) basada en SYBR-Green. La prueba se centró en la familia 1, el locus genético en el que se encuentra la familia SHANK. Esto permitió utilizar cebadores para establecer la presencia de mutaciones, deleciones o microdeleciones de SHANK1. Los resultados indicaron que la deleción es de 63,8 kb y causa una eliminación en los exones 1-20 del gen SHANK1, así como la deleción en el gen CLEC11A. El gen CLEC11A (MIM 604713) se encuentra en el cromosoma 2q14.1 y codifica una proteína llamada osteoactivina. La osteoactivina está presente en una variedad de tejidos, incluidos los huesos, los cartílagos y los pulmones. Se ha descubierto que el gen forma parte de varios procesos biológicos, incluida la remodelación ósea, la angiogénesis y la respuesta inmunitaria. Las mutaciones en el gen CLEC11A están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar osteoporosis y otros trastornos relacionados con los huesos.

Además de que se descubrió que SHANK1 tenía un papel en el desarrollo del TEA en varones con la deleción genética, también se encontró la herencia del gen a partir del cromosoma del individuo estudiado que se originó de la madre. Parecía que las madres en estos casos portaban dos copias del gen SHANK1. Sin embargo, no era el caso de la presencia de TEA en varones con mutaciones del gen, solo la deleción.

Los investigadores descubrieron que un varón afectado por TEA no emparentado que presentaba una deleción de novo independiente de SHANK1, apoya la interpretación de que la CNV de SHANK1 que se segrega en la familia 1 es de hecho el evento etiológico primario que lleva a que el individuo presente TEA. Para respaldar aún más esta afirmación, los investigadores también afirmaron que sería necesario realizar pruebas continuas en informes de casos de familias multigeneracionales. La evidencia respalda que la mutación, deleción o microdeleción del gen SHANK1 es tan influyente como SHANK2 y SHANK3 en hacer que los individuos masculinos presenten TEA.

La importancia de los hallazgos de la mutación genética va más allá de lo médico. También permiten comprender por qué existe un sesgo en el diagnóstico de TEA entre los hombres y las mujeres. También permite realizar interpretaciones genéticas de las diferencias en las formas hereditarias de TEA y las mutaciones genéticas no relacionadas. Esto puede tener efectos en el aspecto social de una persona con TEA. Disponer de pruebas comprobadas y fiables sobre el origen del TEA es crucial, ya que cada vez se diagnostica a más personas y el campo de recursos para estas personas sigue creciendo.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000161681 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl n.° 89: ENSMUSG00000038738 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab Zitzer H, Hönck HH, Bächner D, Richter D, Kreienkamp HJ (noviembre de 1999). "La proteína que interactúa con el receptor de somatostatina define una nueva familia de proteínas multidominio presentes en el cerebro humano y de roedores". The Journal of Biological Chemistry . 274 (46): 32997–33001. doi : 10.1074/jbc.274.46.32997 . PMID  10551867.
  6. ^ "Gen Entrez: SHANK1 SH3 y múltiples dominios de repetición de anquirina 1".
  7. ^ Park E, Na M, Choi J, Kim S, Lee JR, Yoon J, et al. (mayo de 2003). "La familia Shank de proteínas de densidad postsináptica interactúa con el factor de intercambio de nucleótidos de guanina beta PIX para Rac1 y Cdc42 y promueve su acumulación sináptica". The Journal of Biological Chemistry . 278 (21): 19220–19229. doi : 10.1074/jbc.M301052200 . PMID  12626503.
  8. ^ Soltau M, Richter D, Kreienkamp HJ (diciembre de 2002). "El sustrato del receptor de insulina IRSp53 vincula el shank1 postsináptico a la proteína G pequeña cdc42". Neurociencias moleculares y celulares . 21 (4): 575–583. doi :10.1006/mcne.2002.1201. PMID  12504591. S2CID  572407.
  9. ^ Okamoto PM, Gamby C, Wells D, Fallon J, Vallee RB (diciembre de 2001). "Interacción específica de la isoforma de dinamina con las proteínas de andamiaje shank/ProSAP de la densidad postsináptica y el citoesqueleto de actina". The Journal of Biological Chemistry . 276 (51): 48458–48465. doi : 10.1074/jbc.M104927200 . PMC 2715172 . PMID  11583995. 
  10. ^ Böckers TM, Mameza MG, Kreutz MR, Bockmann J, Weise C, Buck F, et al. (octubre de 2001). "Proteínas de andamiaje sináptico en el cerebro de rata. Las repeticiones de anquirina de la familia de proteínas multidominio Shank interactúan con la proteína citoesquelética alfa-fodrina". The Journal of Biological Chemistry . 276 (43): 40104–40112. doi : 10.1074/jbc.M102454200 . PMID  11509555.
  11. ^ Sato D, Lionel AC, Leblond CS, Prasad A, Pinto D, Walker S, et al. (mayo de 2012). "Deleciones de SHANK1 en varones con trastorno del espectro autista". American Journal of Human Genetics . 90 (5): 879–887. doi :10.1016/j.ajhg.2012.03.017. PMC 3376495 . PMID  22503632. 

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