stringtranslate.com

Somatostatin receptor 2

Somatostatin receptor type 2 is a protein that in humans is encoded by the SSTR2 gene.[5]

The SSTR2 gene is located on chromosome 17 on the long arm in position 25.1 in humans.[6] It is also found in most other vertebrates.[7]

El receptor 2 de somatostatina (SSTR2), que pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G , es una proteína que se expresa más intensamente en el páncreas (células alfa y beta), pero también en otros tejidos como el cerebro y riñón y en menor cantidad en yeyuno , colon e hígado. [8] [9] [10] En el páncreas, después de unirse a la somatostatina , inhibe la secreción de hormonas peptídicas de los islotes pancreáticos . [8] Durante el desarrollo, estimula la migración neuronal y el crecimiento de axones . [8]

El receptor 2 de somatostatina se expresa en la mayoría de los tumores. [11] Los pacientes con tumores neuroendocrinos que sobreexpresan el receptor 2 de somatostatina tienen un mejor pronóstico. [12] La sobreexpresión de SSTR2 en tumores se puede aprovechar para administrar radiopéptidos de forma selectiva a los tumores para detectarlos o destruirlos. [13] El receptor 2 de somatostatina también tiene la capacidad de estimular la apoptosis en muchas células, incluidas las células cancerosas. [14] El receptor 2 de somatostatina también se está considerando como un posible objetivo en el tratamiento del cáncer por su capacidad para inhibir el crecimiento tumoral. [15]

Función

El gen del receptor 2 de la somatostatina, SSTR2 para abreviar, es responsable de producir un receptor para el péptido de señalización, la somatostatina (SST). La producción se produce en el sistema nervioso central, especialmente en el hipotálamo, así como en el sistema digestivo y el páncreas. [16] SSTR2 es un receptor de somatostatina-14 y -28 respectivamente. Los números 14 y 28 representan la cantidad de aminoácidos en cada secuencia de proteínas. [16] Todos los receptores de somatostatina, incluido el SSTR2, pueden tener diferentes funciones específicas, pero todos pertenecen a la misma superfamilia de receptores, la familia de unión a proteína G, y todos ellos son un inhibidor importante de otras hormonas. [17] Para todos los inhibidores de la somatostatina, la somatostatina-14 y -28 funcionan uniéndose al receptor con la ayuda de una proteína G. Esto inhibe la adenilil ciclasa y los canales de calcio. Estas proteínas se liberan en varias partes del cuerpo humano y varían en la cantidad emitida por cada sistema de órganos. En las células secretoras, esta proteína se encuentra en un volumen mayor en comparación con la cantidad liberada por las células inmunes e inflamatorias activadas. Estas proteínas tienden a emitirse en respuesta a elementos como: iones, nutrientes, neuropéptidos, neurotransmisores, hormonas, factores de crecimiento y citocinas. [18]

En general, la somatostatina puede detener el ciclo celular utilizando la regulación dependiente de la fosfotirosina fosfatasa de la proteína quinasa activada por nitrógeno; este proceso puede provocar una parada en el ciclo celular o la apoptosis de la célula y se utiliza como supresor de tumores en el genoma. . También se sabe que esta hormona realiza una endocitosis dependiente de agonistas, lo que permite que una célula absorba receptores, iones y otras moléculas. [18]

Debido a que esta proteína se encuentra en múltiples órganos, tiene una función específica diferente en cada órgano o sistema de órganos. Una función importante de la proteína producida por el gen SSTR2 es la interacción pancreática con las células alfa y beta. En las células delta del páncreas, esta hormona inhibe la secreción de glucagón e insulina en las células alfa y beta cuando la estimulan nutrientes básicos como azúcares, proteínas y grasas. [19] De hecho, esta proteína es la dominante de todas las somatostatinas en el páncreas. En el estómago, reduce la actividad del tracto digestivo al inhibir la secreción de ácido gástrico, pepsina, bilis y ácido colónico en presencia de nutrientes luminales; Todas estas secreciones son necesarias para una digestión adecuada. También reprime la actividad motora en el intestino al bloquear la segmentación de los intestinos, la contracción de la vesícula biliar y el vaciado de los intestinos. Esta inhibición de la somatostatina permite que el cuerpo absorba la máxima cantidad de nutrientes en el sistema digestivo. [20] Junto con el intestino y el páncreas, SSTR2 también inhibe la secreción de neurotransmisores en el sistema nervioso central y periférico. Estas hormonas incluyen dopamina, norepinefrina, hormona liberadora de tirotropina y hormona liberadora de corticotropina. Muchas de estas hormonas ayudan al cuerpo a mantener la homeostasis o reaccionar adecuadamente ante un estímulo, como algo placentero o estrés en el entorno. Por lo cual, los receptores de somatostatina tipo 2 afectan las funciones locomotoras, sensoriales, autónomas y cognitivas del cuerpo.

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor 2 de somatostatina interactúa con SHANK2 . [21]

Significación clínica

La propia hormona somatostatina puede afectar negativamente la absorción de hormonas en el cuerpo y puede desempeñar un papel en algunas condiciones hormonales. Se han encontrado receptores de somatostatina 2 en concentración en la superficie de las células tumorales, particularmente aquellas asociadas con el sistema neuroendocrino donde la sobreexpresión de somatostatina puede conducir a muchas complicaciones [22] [23] Debido a esto, estos receptores se consideran una posible ayuda para la detección de tumores, especialmente en pacientes que presentan condiciones como hipotiroidismo y síndrome de Cushing. [24] [25] Una versión sintética de la hormona somatostatina, la octreotida, se ha utilizado con éxito en combinación con trazadores de radiopéptidos para localizar tumores de la glándula suprarrenal mediante imágenes gammagráficas. [26]  Se puede utilizar un método similar para llevar y administrar con mayor precisión tratamientos radiactivos a los tumores. [26]  Se prefieren la octreotida y otros análogos para este uso debido a que poseen una vida media prolongada en comparación con la hormona natural, lo que permite una mayor flexibilidad cuando se usan para tales tratamientos. [25]

La asociación de los receptores de somatostatina 2 en los tumores también ha llevado a sugerir posibles alternativas a los métodos actuales de tratamiento de tumores. Se ha observado que la unión de hormonas somatostatina sintéticas, como la octreotida, a los receptores reduce la producción de hormonas y ahora se está considerando su uso en el tratamiento de algunos tumores hipofisarios. Un grupo sugiere que el método de tratamiento sería particularmente eficaz contra los adenomas hipofisarios secretores de tirotropina (TSHomas), aunque se necesitan más investigaciones y ensayos clínicos. [24]

SSTR2 también se está investigando por su uso potencial como gen informador para la visualización de la expresión genética regional. Un estudio probó esto comparando los resultados de PET/CT y de imágenes luminosas de la musculatura de ratas de laboratorio obtenidos mediante el uso de un vector del receptor 2 de somatostatina humana y un vector de luciferasa de control. [26]  El estudio sugiere que los genes del receptor de somatostatina podrían ser un sustituto eficaz de los vectores virales actuales, ya que los genes sstr provocan menos respuesta inmune y, en general, han sido bien tolerados por los cuerpos de los pacientes del ensayo. Esta forma de tratamiento puede ser especialmente útil para el estudio de la expresión genética en mamíferos más grandes cuya mayor masa corporal puede obstruir la visualización clara de áreas de tejido profundo. [26]  También se está investigando el uso de sstr2 y sstr5 como biomarcadores para rastrear el progreso y tratar tumores neuroendocrinos que presentan células tumorales circulantes debido a la expresividad del gen del receptor de somatostatina de estas células. [23]

Orientación terapéutica

La mayoría de los adenomas hipofisarios expresan SSTR2 , pero también se encuentran otros receptores de somatostatina . [27] Los análogos de la somatostatina (es decir, octreotida , lanreotida ) se utilizan para estimular estos receptores y, por tanto, para inhibir una mayor proliferación tumoral. [28]

Descubrimiento

Existe un grupo de receptores de somatostatina llamado familia de receptores de somatostatina. Todos los miembros de la familia de receptores de somatostatina son proteínas que se encuentran en la superficie de la membrana celular y son responsables de la comunicación entre las células. [29] En 1972, [30] los científicos estaban en el camino para descubrir más información sobre el hipotálamo y sus "factores de liberación". [30] Los estudios mostraron patrones de actividad inhibidora de los factores de liberación del hipotálamo que llevaron a los científicos a descubrir la somatostatina, conocida como factor inhibidor de la liberación de somatropina, o SRIF. Ahora sabemos que el SRIF se encuentra en 3q28 (brazo largo del tercer cromosoma en la posición vigésimo octava) en humanos. [30] Si observamos la ubicación 3q28, la mayoría de las proteínas codifican el páncreas, los ovarios y la próstata junto con otros componentes del sistema endocrino y el sistema nervioso, [31] por lo que se puede deducir que la familia de receptores tiene una gran influencia entre estos. sistemas. La familia se descubrió por primera vez en un segmento de la glándula pituitaria de una rata conocido como línea celular tumoral. [32] Una línea celular se cultiva como un cultivo en condiciones controladas, por lo que el primer descubrimiento se realizó cultivando estas células en condiciones controladas y en un entorno fuera de su norma. Allí, los investigadores descubrieron que la línea de células tumorales expresa un inhibidor de la división celular conocido como factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) [33] y también actúa como inhibidor de la hormona productora de leche en las hembras de los mamíferos, la prolactina y la hormona del crecimiento. Los investigadores estudiaron la actividad de los receptores mediante la realización de un ensayo con estudios de unión de ligandos, [32] lo que básicamente significa que estaban realizando estudios para ver qué tan prevalente se producía la unión de los receptores. [34] [32] Las diferencias en la frecuencia con la que se unían los receptores revelaron la existencia de múltiples receptores. [32]Según la afinidad de unión del ligando y los mecanismos de señalización de los receptores, la familia de receptores se dividió en 2 grupos diferentes y, dentro de esos grupos, 5 subgrupos. El grupo con una unión de alta afinidad se clasificó en el grupo SRIF1 con sst2, sst3 y sst5 en el subgrupo, mientras que los receptores con unión de baja afinidad se clasificaron en el grupo SRIF2 con sst1 y sst4 en el subgrupo. Las manipulaciones con los receptores de somatostatina se utilizan para muchas terapias tanto en el sistema endocrino como en el nervioso, y ahora que conocemos los grupos y subgrupos de la familia de receptores, el tratamiento terapéutico es mucho más eficiente y eficaz. Por ejemplo, a medida que continúe leyendo el artículo, notará la importancia y los avances de la oncología y los tratamientos tumorales, así como otras formas en que funcionan los receptores de somatostatina y hacen avanzar el mundo de la medicina. [35]

El receptor 2 de somatostatina se encuentra en el cromosoma 17. [36] Se recopiló y determinó información a partir de una muestra de individuos, y se sacaron conclusiones sobre la ubicación y otra información sobre la proteína SSRT2. [36]

Isoformas

Como otras proteínas, el receptor 2 de somatostatina también tiene variantes. El receptor 2 de somatostatina existe en dos isoformas que son diferentes en composición y tamaño de carboxi-terimini. El empalme alternativo del ARNm del receptor de somatostatina 2 dio como resultado dos variantes, el receptor de somatostatina 2a (SSTR2A) y el receptor de somatostatina 2b (SSTR2B). En un roedor, el receptor de somatostatina 2a es más largo en comparación con el receptor de somatostatina 2b, más corto. Las secuencias de las isoformas a e isoformas b son diferentes y comienzan en los dominios reguladores C-terminales. [37] Los estudios han demostrado que el empalme carboxi-terminal se ha producido en muchos otros receptores transmembrana, junto con el receptor de prostaglandina E (EP3). [38] Estas variantes, el receptor SST2A y el receptor SST2B, se observan en algunas áreas del cerebro y la médula espinal de un roedor. [39] El receptor de somatostatina 2a tiene una transcripción más corta, pero es más larga que el receptor de somatostatina 2b y tiene un extremo C terminal único en comparación con el receptor de somatostatina 2b. [38] El receptor SSTRB tiene aproximadamente 300 nucleótidos entre el extremo carboxilo terminal y los segmentos transmembrana menos que el receptor 2 de somatostatina original. El receptor SST2A está formado por 369 aminoácidos y 346 aminoácidos forman el receptor SST2B. [40]  Se encontraron receptores de somatostatina 2a y 2b en el bulbo raquídeo, el mesencéfalo, los testículos, la corteza, el hipotálamo, el hipocampo y la pituitaria de un roedor, mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR). [37] El receptor de somatostatina 2a es muy evidente en la corteza, pero el receptor de somatostatina 2b no se ve tanto. El bulbo raquídeo muestra cantidades iguales de las dos variantes que se expresan. El receptor de somatostatina 2a se encontró principalmente en las capas más profundas de la corteza cerebral, en el cerebro humano. Esta variante del receptor de somatostatina se encontró mediante el uso de inmunohistoquímica. [41] La diferencia en las proporciones de las isoformas implica un control de la transcripción específico del tejido. El receptor de somatostatina 2b no se expresa sin el receptor de somatostatina 2a en el cerebro. [37]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000180616 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000047904 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Yamada Y, Stoffel M, Espinosa R, Xiang KS, Seino M, Seino S, Le Beau MM, Bell GI (febrero de 1993). "Genes del receptor de somatostatina humana: localización en los cromosomas humanos 14, 17 y 22 e identificación de polimorfismos de repetición en tándem simples". Genómica . 15 (2): 449–52. doi :10.1006/geno.1993.1088. PMID  8449518.
  6. ^ "Informe de símbolos SSTR2". Comité de Nomenclatura Genética de HUGO .
  7. ^ "ortholog_gene_6752 [grupo] - Gen". NCBI .
  8. ^ abc Número de acceso al recurso proteico universal P30874 para "SSTR2 - Receptor de somatostatina tipo 2 - Homo sapiens (humano)" en UniProt .
  9. ^ "Gen SSTR2". GeneCards Base de datos de genes humanos Gene .
  10. ^ "Receptor 2 de somatostatina SSTR2 [Homo sapiens (humano)] - Gen". NCBI .
  11. ^ Reubi JC, Waser B, Schaer JC, Laissue JA (julio de 2001). "Expresión del receptor de somatostatina sst1-sst5 en tejidos humanos normales y neoplásicos mediante autorradiografía del receptor con ligandos selectivos de subtipo". Revista europea de medicina nuclear . 28 (7): 836–46. doi :10.1007/s002590100541. PMID  11504080. S2CID  8727308.
  12. ^ Wang Y, Wang W, Jin K, Fang C, Lin Y, Xue L, Feng S, Zhou Z, Shao C, Chen M, Yu X, Chen J (marzo de 2017). "La expresión del receptor de somatostatina indica un mejor pronóstico en la neoplasia neuroendocrina gastroenteropancreática, y la liberación de octreotida de acción prolongada es eficaz y segura en pacientes chinos con tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos avanzados". Cartas de Oncología . 13 (3): 1165-1174. doi :10.3892/ol.2017.5591. PMC 5403486 . PMID  28454229. 
  13. ^ "SSTR2 - Clínico: receptor de somatostatina 2 (SSTR2), inmunotinción, solo componente técnico". mayomedicallaboratories.com . Consultado el 10 de noviembre de 2018 .
  14. ^ Teijeiro R, Ríos R, Costoya JA, Castro R, Bello JL, Devesa J, Arce VM (2002). "La activación del receptor 2 de somatostatina humana promueve la apoptosis mediante un mecanismo independiente de la inducción de p53". Fisiología Celular y Bioquímica . 12 (1): 31–8. doi :10.1159/000047824. PMID  11914546. S2CID  33281755.
  15. ^ Callison JC, Walker RC, Massion PP (2011). "Receptores de somatostatina en el cáncer de pulmón: de la función a la terapéutica y la imagen molecular". Revista de cáncer de pulmón . 10 (2): 69–76. doi :10.6058/jlc.2011.10.2.69. PMC 4319675 . PMID  25663834. 
  16. ^ ab Kailey B, van de Bunt M, Cheley S, Johnson PR, MacDonald PE, Gloyn AL, Rorsman P, Braun M (noviembre de 2012). "SSTR2 es el receptor de somatostatina funcionalmente dominante en las células β y α del páncreas humano". Revista americana de fisiología. Endocrinología y Metabolismo . 303 (9): E1107-16. doi :10.1152/ajpendo.00207.2012. PMC 3492856 . PMID  22932785. 
  17. ^ "Somatostatina". vivo.colostate.edu . Consultado el 7 de noviembre de 2018 .
  18. ^ ab Patel YC (julio de 1999). "Somatostatina y su familia de receptores". Fronteras en Neuroendocrinología . 20 (3): 157–98. doi :10.1006/frne.1999.0183. PMID  10433861. S2CID  44720470.
  19. ^ Bhandari S, Watson N, Long E, Sharpe S, Zhong W, Xu SZ, Atkin SL (agosto de 2008). "Expresión de somatostatina y subtipos de receptores de somatostatina 1-5 en riñón humano normal y enfermo". La Revista de Histoquímica y Citoquímica . 56 (8): 733–43. doi :10.1369/jhc.2008.950998. PMC 2443611 . PMID  18443363. 
  20. ^ Carroll RG (2007). "Sistema endocrino". Fisiología integrada de Elsevier . Elsevier. págs. 157-176. doi :10.1016/b978-0-323-04318-2.50019-4. ISBN 9780323043182.
  21. ^ Zitzer H, Hönck HH, Bächner D, Richter D, Kreienkamp HJ (noviembre de 1999). "La proteína que interactúa con el receptor de somatostatina define una nueva familia de proteínas multidominio presentes en el cerebro humano y de roedores". La Revista de Química Biológica . 274 (46): 32997–3001. doi : 10.1074/jbc.274.46.32997 . PMID  10551867.
  22. ^ "Programa Conjunto en Medicina Nuclear". med.harvard.edu . Consultado el 16 de noviembre de 2018 .
  23. ^ ab Childs A, Vesely C, Ensell L, Lowe H, Luong TV, Caplin ME, Toumpanakis C, Thirlwell C, Hartley JA, Meyer T (diciembre de 2016). "Expresión de los receptores 2 y 5 de somatostatina en células tumorales circulantes de pacientes con tumores neuroendocrinos". Revista británica de cáncer . 115 (12): 1540-1547. doi :10.1038/bjc.2016.377. PMC 5155369 . PMID  27875519. 
  24. ^ ab Yu B, Zhang Z, Song H, Chi Y, Shi C, Xu M (abril de 2017). "Importancia clínica de la expresión del receptor de somatostatina 2 (SSTR2) y del receptor de somatostatina 5 (SSTR5) en el adenoma pituitario productor de tirotropina (TSHoma)". Monitor de Ciencias Médicas . 23 : 1947-1955. doi :10.12659/MSM.903377. PMC 5411020 . PMID  28434012. 
  25. ^ ab Kennedy JW, Dluhy RG (1997). "La biología y relevancia clínica de la gammagrafía del receptor de somatostatina en el tratamiento de tumores suprarrenales". La Revista de Biología y Medicina de Yale . 70 (5–6): 565–75. PMC 2589262 . PMID  9825485. 
  26. ^ abcd Hofmann M, Gazdhar A, Weitzel T, Schmid R, Krause T (diciembre de 2006). "Imágenes PET/CT del receptor 2 de somatostatina humana (hsstr2) como gen informador para terapia génica". Instrumentos y métodos nucleares en la investigación en física Sección A: aceleradores, espectrómetros, detectores y equipos asociados . 569 (2): 509–11. Código Bib : 2006NIMPA.569..509H. doi :10.1016/j.nima.2006.08.161.
  27. ^ Miller GM, Alexander JM, Bikkal HA, Katznelson L, Zervas NT, Klibanski A (abril de 1995). "Expresión del gen del subtipo del receptor de somatostatina en adenomas hipofisarios". La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 80 (4): 1386–92. doi :10.1210/jcem.80.4.7714115. PMID  7714115.
  28. ^ Zatelli MC, Ambrosio MR, Bondanelli M, Uberti EC (abril de 2007). "Control de la proliferación de células de adenoma hipofisario mediante análogos de somatostatina, agonistas de dopamina y nuevos compuestos quiméricos" (PDF) . Revista europea de endocrinología . 156 (Suplemento 1): T29-35. doi : 10.1530/eje.1.02352 . PMID  17413185.
  29. ^ "El libro de texto celular virtual: biología celular". ibiblio.org . Consultado el 7 de noviembre de 2018 .
  30. ^ abc Møller LN, Stidsen CE, Hartmann B, Holst JJ (septiembre de 2003). "Receptores de somatostatina". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1616 (1): 1–84. doi : 10.1016/S0005-2736(03)00235-9 . PMID  14507421.
  31. ^ "Cromosoma 3". atlasgeneticsoncology.org . Consultado el 9 de noviembre de 2018 .
  32. ^ abcd "Receptores de somatostatina". Guía de farmacología IUPHAR/BPS .
  33. ^ Yamashita H, Okadome T, Franzén P, ten Dijke P, Heldin CH, Miyazono K (enero de 1995). "Una línea celular de tumor pituitario de rata (GH3) expresa receptores tipo I y tipo II y otras proteínas de unión a la superficie celular para transformar el factor de crecimiento beta". La Revista de Química Biológica . 270 (2): 770–4. doi : 10.1074/jbc.270.2.770 . PMID  7822309.
  34. ^ "Definición de ensayo". MedicinaNet . Consultado el 9 de noviembre de 2018 .
  35. ^ "Prolactina". Tú y tus hormonas . Sociedad de Endocrinología . Consultado el 7 de noviembre de 2018 .
  36. ^ ab "Receptor 2 de somatostatina SSTR2 [Homo sapiens (humano)]". NCBI .
  37. ^ abc Vanetti M, Ziólkowska B, Wang X, Horn G, Höllt V (noviembre de 1994). "Distribución de ARNm de dos isoformas del receptor 2 de somatostatina (mSSTR2A y mSSTR2B) en cerebro de ratón". Investigación del cerebro. Investigación molecular del cerebro . 27 (1): 45–50. doi :10.1016/0169-328X(94)90182-1. PMID  7877453.
  38. ^ ab Schulz S, Schmidt H, Händel M, Schreff M, Höllt V (noviembre de 1998). "Distribución diferencial de isoformas del receptor 2 de somatostatina empalmadas alternativamente (sst2A y sst2B) en la médula espinal de rata". Cartas de Neurociencia . 257 (1): 37–40. doi :10.1016/s0304-3940(98)00803-9. PMID  9857960. S2CID  36912019.
  39. ^ Patel YC, Greenwood M, Kent G, Panetta R, Srikant CB (abril de 1993). "Transcripciones de múltiples genes del receptor de somatostatina SSTR2: distribución selectiva de tejidos y regulación de AMPc". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 192 (1): 288–94. doi :10.1006/bbrc.1993.1412. PMID  8386508.
  40. ^ Møller LN, Stidsen CE, Hartmann B, Holst JJ (22 de septiembre de 2003). "Receptores de somatostatina". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1616 (1): 1–84. doi : 10.1016/S0005-2736(03)00235-9 . ISSN  0005-2736. PMID  14507421.
  41. ^ Cole SL, Schindler M (2000). "Caracterización de variantes de empalme del receptor de somatostatina sst2". Revista de Fisiología, París . 94 (3–4): 217–37. doi :10.1016/S0928-4257(00)00207-2. PMID  11088000. S2CID  27216476.

Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .