stringtranslate.com

Ácido ursodesoxicólico

El ácido ursodesoxicólico ( UDCA ), también conocido como ursodiol , es un ácido biliar secundario , producido en los seres humanos y la mayoría de las demás especies a partir del metabolismo de las bacterias intestinales. Se sintetiza en el hígado en algunas especies, y se identificó por primera vez en la bilis de los osos del género Ursus , de donde deriva su nombre. [8] En forma purificada, se ha utilizado para tratar o prevenir varias enfermedades del hígado o de los conductos biliares .

Está disponible como medicamento genérico . [9] [10]

Usos médicos

El UDCA se ha utilizado como terapia médica en la enfermedad de cálculos biliares (colelitiasis) y para el lodo biliar . [11] [12] El UDCA ayuda a reducir la saturación de colesterol de la bilis y conduce a la disolución gradual de los cálculos biliares ricos en colesterol. [11]

Se puede administrar UDCA después de la cirugía bariátrica para prevenir la colelitiasis, que ocurre comúnmente debido a la rápida pérdida de peso que produce sobresaturación de colesterol biliar y también discinesia biliar secundaria a cambios hormonales. [13]

Colangitis biliar primaria

El UDCA se utiliza como terapia en la colangitis biliar primaria (CBP; anteriormente conocida como cirrosis biliar primaria) donde puede producir una mejora en los biomarcadores. [14] Los metanálisis han confirmado resultados contradictorios sobre el beneficio de mortalidad. [15] Sin embargo, los análisis que excluyen los ensayos de corta duración (es decir, < 2 años) han demostrado un beneficio de supervivencia y generalmente se consideran más relevantes clínicamente. [16] Una revisión sistemática Cochrane en 2012 no encontró ningún beneficio significativo en la reducción de la mortalidad, la tasa de trasplante de hígado, el prurito o la fatiga. [17] El ursodiol y el ácido obeticólico están aprobados por la FDA para el tratamiento de la colangitis biliar primaria. [18]

Colangitis esclerosante primaria

El uso de UDCA se asocia con una mejora de las pruebas hepáticas séricas que no siempre se correlacionan con una mejora del estado de la enfermedad hepática. [19] La Información sobre Medicamentos de la OMS desaconseja su uso en la colangitis esclerosante primaria en dosis no aprobadas superiores a 13–15 mg/kg/día. [20]

El UDCA en una dosis de 28 a 30 mg/kg/día aumenta el riesgo de muerte y la necesidad de trasplante de hígado en 2,3 veces entre aquellos con colangitis esclerosante primaria, a pesar de la disminución de las enzimas hepáticas. [21]

Colestasis intrahepática del embarazo

El UDCA se ha utilizado para la colestasis intrahepática del embarazo . El UDCA disminuye el picor en la madre y puede reducir el número de partos prematuros. Es poco probable que los efectos sobre el sufrimiento fetal y otros resultados adversos sean importantes. [22] [23]

Colestasis

El uso de UDCA no está autorizado en niños, ya que no se ha establecido su seguridad y eficacia. Cada vez hay más pruebas de que el ácido ursodesoxicólico es ineficaz, inseguro y su uso está asociado a un riesgo significativo de morbilidad y mortalidad en la hepatitis neonatal y la colestasis neonatal. [24] [25] [26] [27]

Otras condiciones

Se ha sugerido que el UDCA es un tratamiento adecuado para la gastritis por reflujo biliar . [28]

En la fibrosis quística no hay evidencia suficiente para justificar el uso rutinario de UDCA, especialmente porque hay una falta de datos disponibles sobre resultados a largo plazo como la muerte o la necesidad de trasplante de hígado. [29]

El UDCA también ha demostrado ser ineficaz en la enfermedad del hígado graso no alcohólico y en los síndromes de escasez de conductos biliares hepáticos. Está contraindicado en la obstrucción de las vías biliares, como la atresia biliar . No es eficaz en el rechazo del injerto hepático ni en la enfermedad de injerto contra huésped que afecta al hígado. [ cita médica necesaria ]

Efectos adversos

La diarrea fue el efecto adverso más frecuente observado en el ensayo de UDCA en la disolución de cálculos biliares, y se produjo en el 2 al 9% de los casos, lo que es menos frecuente que con la terapia con ácido quenodesoxicólico . La conversión bacteriana de UDCA en ácido quenodesoxicólico puede ser el mecanismo de este efecto secundario. En ensayos en pacientes con CBP se informó ocasionalmente de dolor abdominal en el cuadrante superior derecho y exacerbación del prurito. [30] Los síntomas adicionales pueden incluir hinchazón, aumento de peso y, ocasionalmente, pérdida de cabello. [31]

Mecanismos de acción

Efectos coleréticos

Los ácidos biliares primarios son producidos por el hígado y almacenados en la vesícula biliar . Cuando se secretan en el intestino, los ácidos biliares primarios pueden ser metabolizados en ácidos biliares secundarios por las bacterias intestinales. Los ácidos biliares primarios y secundarios ayudan al cuerpo a digerir las grasas . El ácido ursodesoxicólico ayuda a regular el colesterol al reducir la velocidad a la que el intestino absorbe las moléculas de colesterol mientras descompone las micelas que contienen colesterol. El fármaco reduce la absorción de colesterol y se utiliza para disolver los cálculos biliares (de colesterol) en pacientes que desean una alternativa a la cirugía . [32] Existen múltiples mecanismos involucrados en las enfermedades hepáticas colestásicas. [33]

Efectos inmunomoduladores

También se ha demostrado experimentalmente que el ácido ursodesoxicólico suprime la respuesta inmunitaria , como la fagocitosis de las células inmunitarias . La exposición prolongada y/o el aumento de las cantidades de ácido ursodesoxicólico sistémico (en todo el cuerpo, no solo en el sistema digestivo) pueden ser tóxicas. [34]

Efectos antiinflamatorios

Se ha demostrado que el ácido ursodesoxicólico ejerce efectos antiinflamatorios y protectores en las células epiteliales humanas del tracto gastrointestinal . Se lo ha relacionado con la regulación de las respuestas inmunorreguladoras mediante la regulación de las citocinas , [35] los péptidos antimicrobianos defensinas , [36] y participa activamente en el aumento de la restitución de heridas en el colon. [37] Además, se ha demostrado que los efectos del UDCA ejercen acciones fuera de las células epiteliales. [38]

Aunque se sabe que algunos ácidos biliares son promotores de tumores de colon ( por ejemplo , el ácido desoxicólico ), se cree que otros, como el ácido ursodesoxicólico, son quimiopreventivos , tal vez al inducir la diferenciación celular y/o la senescencia celular en las células epiteliales del colon. [39]


Química

El ácido ursodesoxicólico es un epímero del ácido quenodesoxicólico , que tiene efectos coleréticos similares y una distribución más amplia entre especies. Sin embargo, el CDCA no es tan bien tolerado por los humanos y no muestra efectos inmunomoduladores ni quimioprotectores. Ambos son derivados 7-hidroxilados del ácido desoxicólico, pero el UDCA tiene el grupo en la orientación beta en lugar de la alfa. [40]

Biosíntesis

Entre los mamíferos, sólo los osos ( Ursidae ; excluyendo los pandas gigantes ) producen UDCA en cantidades útiles [40] (>30%). Se produce en el hígado del oso, pero la vía por la que se produce sigue siendo desconocida. [8]

Otros vertebrados producen UDCA en cantidades mucho menores a través de las bacterias intestinales. El CDCA se oxida a 7-oxo-CDCA y luego se reduce a UDCA. [41]

Producción industrial

El UDCA se produce más comúnmente a partir del ácido cólico (AC) derivado de la bilis bovina, un subproducto de la industria de la carne de vacuno. El rendimiento actual de esta semisíntesis es de alrededor del 30 %. [42]

Sociedad y cultura

Nombres

El término proviene del sustantivo latino ursus, que significa oso, ya que la bilis de oso contiene la sustancia. [8]

El ácido ursodesoxicólico se puede sintetizar químicamente y se comercializa bajo múltiples nombres comerciales, incluidos Ursetor, Udikast, Actibile, Actigall, Biliver, Deursil, Egyurso, Heptiza 300/150, Stener, Udcasid, Udiliv, Udinorm, Udoxyl, Urso, Urso Forte, Ursocol, Ursoliv, Ursofalk, Ursosan, Ursoserinox, Udimarin y Ursonova. [ cita requerida ]

Historia

La bilis de oso, una fuente natural de ácido ursodesoxicólico, se utiliza en la medicina tradicional china desde el siglo VII. Los científicos japoneses lograron sintetizar químicamente el ácido ursodesoxicólico en 1955. [40] La primera referencia al ácido ursodesoxicólico en PubMed data de 1957, con una ortografía alternativa, "ácido ursodesoxicólico", en un ensayo clínico a pequeña escala. [43]

El ácido ursodesoxicólico (solicitud presentada por Allergan ) fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en diciembre de 1987, [44] y fue designado medicamento huérfano . [45]

Referencias

  1. ^ "Uso de ursodiol, Heptiza 300/150 durante el embarazo". Drugs.com . 4 de noviembre de 2019 . Consultado el 20 de febrero de 2020 .
  2. ^ "Medicamentos de prescripción: registro de nuevos medicamentos genéricos y medicamentos biosimilares, 2017". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 21 de junio de 2022. Consultado el 30 de marzo de 2024 .
  3. ^ "Información del producto". Health Canada . 3 de agosto de 2000 . Consultado el 3 de marzo de 2024 .
  4. ^ "Detalles de: Ursodiol C". Health Canada . 25 de octubre de 2021 . Consultado el 3 de marzo de 2024 .
  5. ^ "Comprimidos de ácido ursodesoxicólico de 300 mg - Resumen de las características del producto (RCP)". (emc) . 10 de julio de 2019 . Consultado el 29 de abril de 2020 .
  6. ^ "Cápsula de ursodiol Actigall". DailyMed . Consultado el 25 de septiembre de 2021 .
  7. ^ "Urso 250 - comprimido de ursodiol recubierto con película Urso Forte - comprimido de ursodiol recubierto con película". DailyMed . Consultado el 25 de septiembre de 2021 .
  8. ^ abc Hagey LR, Crombie DL, Espinosa E, Carey MC, Igimi H, Hofmann AF (noviembre de 1993). "Ácido ursodesoxicólico en los úrsidos: ácidos biliares biliares de osos, pandas y carnívoros relacionados". Journal of Lipid Research . 34 (11): 1911–1917. doi : 10.1016/S0022-2275(20)35109-9 . PMID  8263415.
  9. ^ "Primeras aprobaciones de medicamentos genéricos en 2020". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 23 de febrero de 2021. Consultado el 25 de septiembre de 2021 .
  10. ^ "Ursodiol: medicamentos aprobados por la FDA". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . Consultado el 25 de septiembre de 2021 .
  11. ^ ab Hofmann AF (septiembre de 1989). "Disolución médica de cálculos biliares mediante terapia oral con ácidos biliares". American Journal of Surgery . 158 (3): 198–204. doi :10.1016/0002-9610(89)90252-3. PMID  2672842.
  12. ^ Jüngst C, Kullak-Ublick GA, Jüngst D (2006). "Enfermedad biliar: microlitiasis y lodo". Mejores prácticas e investigación. Gastroenterología clínica . 20 (6): 1053–1062. doi :10.1016/j.bpg.2006.03.007. PMID  17127187.
  13. ^ Magouliotis DE, Tasiopoulou VS, Svokos AA, Svokos KA, Chatedaki C, Sioka E, et al. (noviembre de 2017). "Ácido ursodesoxicólico en la prevención de la formación de cálculos biliares después de la cirugía bariátrica: una revisión sistemática actualizada y un metanálisis". Cirugía de la Obesidad . 27 (11): 3021–3030. doi :10.1007/s11695-017-2924-y. PMID  28889240. S2CID  4622165.
  14. ^ Poupon RE, Balkau B, Eschwège E, Poupon R (mayo de 1991). "Un ensayo controlado multicéntrico de ursodiol para el tratamiento de la cirrosis biliar primaria. Grupo de estudio UDCA-PBC". The New England Journal of Medicine . 324 (22): 1548–1554. doi : 10.1056/NEJM199105303242204 . PMID  1674105.
  15. ^ Goulis J, Leandro G, Burroughs AK (septiembre de 1999). "Ensayos controlados aleatorizados de terapia con ácido ursodesoxicólico para cirrosis biliar primaria: un metaanálisis". Lancet . 354 (9184): 1053–1060. doi :10.1016/S0140-6736(98)11293-X. PMID  10509495. S2CID  25562983.
  16. ^ Shi J, Wu C, Lin Y, Chen YX, Zhu L, Xie WF (julio de 2006). "Efectos a largo plazo del ácido ursodesoxicólico en dosis medias en la cirrosis biliar primaria: un metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados". The American Journal of Gastroenterology . 101 (7): 1529–1538. doi :10.1111/j.1572-0241.2006.00634.x. PMID  16863557. S2CID  32076958.
  17. ^ Rudic JS, Poropat G, Krstic MN, Bjelakovic G, Gluud C (diciembre de 2012). "Ácido ursodesoxicólico para la cirrosis biliar primaria". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 12 (12): CD000551. doi : 10.1002 /14651858.CD000551.pub3. PMC 7045744. PMID  23235576. 
  18. ^ Bowlus CL, Kenney JT, Rice G, Navarro R (octubre de 2016). "Colangitis biliar primaria: actualización del tratamiento en farmacias especializadas y médicas". Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy . 22 (10-as Suppl): S3–S15. doi : 10.18553/jmcp.2016.22.10-as.s3 . PMC 10408407 . PMID  27700211. 
  19. ^ Poropat G, Giljaca V, Stimac D, Gluud C (enero de 2011). "Ácidos biliares para la colangitis esclerosante primaria". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2011 (1): CD003626. doi :10.1002/14651858.CD003626.pub2. PMC 7163275. PMID  21249655 . 
  20. ^ "Ácido ursodesoxicólico: efectos hepáticos graves" (PDF) . Información sobre medicamentos de la OMS . 26 (1). 2012.
  21. ^ Lindor KD, Kowdley KV, Luketic VA, Harrison ME, McCashland T, Befeler AS, et al. (septiembre de 2009). "Ácido ursodesoxicólico en dosis altas para el tratamiento de la colangitis esclerosante primaria". Hepatología . 50 (3): 808–814. doi :10.1002/hep.23082. PMC 2758780 . PMID  19585548. 
  22. ^ Walker KF, Chappell LC, Hague WM, Middleton P, Thornton JG (julio de 2020). "Intervenciones farmacológicas para el tratamiento de la colestasis intrahepática del embarazo". Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas . 2020 ( 7): CD000493. doi :10.1002/14651858.CD000493.pub3. PMC 7389072. PMID  32716060. 
  23. ^ Chappell LC, Bell JL, Smith A, Linsell L, Juszczak E, Dixon PH, et al. (septiembre de 2019). "Ácido ursodesoxicólico versus placebo en mujeres con colestasis intrahepática del embarazo (PITCHES): un ensayo controlado aleatorizado". Lancet . 394 (10201): 849–860. doi :10.1016/S0140-6736(19)31270-X. PMC 6739598 . PMID  31378395. 
  24. ^ Kotb MA (julio de 2008). "Revisión de cohorte histórica: ácido ursodesoxicólico en atresia biliar extrahepática". Journal of Pediatric Surgery . 43 (7): 1321–1327. doi :10.1016/j.jpedsurg.2007.11.043. PMID  18639689.
  25. ^ Comité de Formulario Pediátrico (2008). Formulario Nacional Británico para Niños 2008. Londres: Pharmaceutical Press. p. 91. ISBN 978-0-85369-780-0.
  26. ^ "Prospecto de Urso" (PDF) . Birmingham, AL: Axcan Pharma US January 2000. Archivado desde el original (PDF) el 17 de octubre de 2006 . Consultado el 25 de abril de 2009 .
  27. ^ Kotb MA, Mosallam D, Basanti CW, El Sorogy ST, Badr AM, Abd El Baky HE, et al. (febrero de 2020). "El uso de ácido ursodesoxicólico se asocia con un riesgo significativo de morbilidad y mortalidad en lactantes con colestasis: un estudio que cumple con las normas de la FDA". Medicina . 99 (7): e18730. doi :10.1097/MD.0000000000018730. PMC 7035015 . PMID  32049781. 
  28. ^ McCabe ME, Dilly CK (septiembre de 2018). "Nuevas causas para el viejo problema de la gastritis por reflujo biliar". Gastroenterología clínica y hepatología . 16 (9): 1389–1392. doi :10.1016/j.cgh.2018.02.034. hdl : 1805/15771 . PMID  29505908. S2CID  3748071.
  29. ^ Cheng K, Ashby D, Smyth RL, et al. (Grupo Cochrane de Fibrosis Quística y Trastornos Genéticos) (septiembre de 2017). "Ácido ursodesoxicólico para la enfermedad hepática relacionada con la fibrosis quística". Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas . 9 (9): CD000222. doi :10.1002/14651858.CD000222.pub4. PMC 6483662 . PMID  28891588. 
  30. ^ Hempfling W, Dilger K, Beuers U (noviembre de 2003). "Revisión sistemática: ácido ursodesoxicólico: efectos adversos e interacciones farmacológicas". Farmacología y terapéutica alimentaria . 18 (10): 963–972. doi : 10.1046/j.1365-2036.2003.01792.x . PMID  14616161. S2CID  25738560.
  31. ^ Lleo A, Wang GQ, Gershwin ME, Hirschfield GM (diciembre de 2020). "Colangitis biliar primaria". Lanceta . 396 (10266): 1915-1926. doi :10.1016/S0140-6736(20)31607-X. PMID  33308474. S2CID  228086916.
  32. ^ Tint GS, Salen G, Shefer S (octubre de 1986). "Efecto del ácido ursodesoxicólico y del ácido quenodesoxicólico sobre el metabolismo del colesterol y de los ácidos biliares". Gastroenterología . 91 (4): 1007–1018. doi : 10.1016/0016-5085(86)90708-0 . PMID  3527851.
  33. ^ Paumgartner G, Beuers U (septiembre de 2002). "Ácido ursodesoxicólico en la enfermedad hepática colestásica: mecanismos de acción y uso terapéutico revisados". Hepatología . 36 (3): 525–531. doi : 10.1053/jhep.2002.36088 . PMID  12198643. S2CID  28282761.
  34. ^ Hoja de datos de seguridad del material sobre ursodiol (MSDS). https://fscimage.fishersci.com/msds/70916.htm
  35. ^ Ward JB, Lajczak NK, Kelly OB, O'Dwyer AM, Giddam AK, Ní Gabhann J, et al. (junio de 2017). "El ácido ursodesoxicólico y el ácido litocólico ejercen acciones antiinflamatorias en el colon". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología gastrointestinal y hepática . 312 (6): G550–G558. doi : 10.1152/ajpgi.00256.2016 . PMID  28360029.
  36. ^ Lajczak NK, Saint-Criq V, O'Dwyer AM, Perino A, Adorini L, Schoonjans K, et al. (septiembre de 2017). "Los ácidos biliares ácido desoxicólico y ácido ursodesoxicólico regulan diferencialmente la secreción de β-defensina-1 y -2 humana por las células epiteliales del colon". FASEB Journal . 31 (9): 3848–3857. doi : 10.1096/fj.201601365R . PMID  28487283. S2CID  46877147.
  37. ^ Mroz MS, Lajczak NK, Goggins BJ, Keely S, Keely SJ (marzo de 2018). "Los ácidos biliares, ácido desoxicólico y ácido ursodesoxicólico, regulan la cicatrización de heridas epiteliales del colon". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología gastrointestinal y hepática . 314 (3): G378–G387. doi :10.1152/ajpgi.00435.2016. PMID  29351391. S2CID  3767047.
  38. ^ O'Dwyer AM, Lajczak NK, Keyes JA, Ward JB, Greene CM, Keely SJ (agosto de 2016). "El ácido ursodesoxicólico inhibe la liberación de IL-8 inducida por TNFα de los monocitos". American Journal of Physiology. Fisiología gastrointestinal y hepática . 311 (2): G334–G341. doi : 10.1152/ajpgi.00406.2015 . PMID  27340129.
  39. ^ Akare S, Jean-Louis S, Chen W, Wood DJ, Powell AA, Martinez JD (diciembre de 2006). "El ácido ursodesoxicólico modula la acetilación de histonas e induce diferenciación y senescencia". Revista Internacional del Cáncer . 119 (12): 2958–2969. doi :10.1002/ijc.22231. PMID  17019713. S2CID  21187798.
  40. ^ abc Feng Y, Siu K, Wang N, Ng KM, Tsao SW, Nagamatsu T, et al. (Enero de 2009). "Bilis de oso: dilema del uso medicinal tradicional y la protección de los animales". Revista de Etnobiología y Etnomedicina . 5 (1): 2. doi : 10.1186/1746-4269-5-2 . PMC 2630947 . PMID  19138420. 
  41. ^ Devlin AS, Fischbach MA (septiembre de 2015). "Una vía biosintética para una clase destacada de ácidos biliares derivados de la microbiota". Nature Chemical Biology . 11 (9): 685–690. doi :10.1038/nchembio.1864. PMC 4543561 . PMID  26192599. 
  42. ^ Tonin F, Arends IW (2018). "Últimos avances en la síntesis del ácido ursodesoxicólico (UDCA): una revisión crítica". Beilstein Journal of Organic Chemistry . 14 : 470–483. doi : 10.3762/bjoc.14.33 . PMC 5827811 . PMID  29520309. 
  43. ^ Arakawa T, Kagaya A, Inaba Y (septiembre de 1957). "Ácido ursodesoxicólico como acelerador de la fosforilación de riboflavina en niños con distrofia nutricional". The Journal of Vitaminology . 3 (3): 165–167. doi : 10.5925/jnsv1954.3.165 . PMID  13476545.
  44. ^ "Actigall: medicamentos aprobados por la FDA". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . Consultado el 29 de abril de 2020 .
  45. ^ "Designación y aprobación de medicamento huérfano de Actigall". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . Consultado el 29 de abril de 2020 .