La penetrancia en genética es la proporción de individuos portadores de una variante particular (o alelo ) de un gen ( genotipo ) que también expresa un rasgo asociado ( fenotipo ). En genética médica , la penetrancia de una mutación causante de una enfermedad es la proporción de individuos con la mutación que presentan síntomas clínicos entre todos los individuos con dicha mutación. [1] Por ejemplo: si una mutación en el gen responsable de un trastorno autosómico dominante particular tiene una penetrancia del 95%, entonces el 95% de aquellos con la mutación desarrollarán la enfermedad, mostrando su fenotipo, mientras que el 5% no lo hará.
La penetrancia sólo se refiere a si un individuo con un genotipo específico exhibe algún signo o síntoma fenotípico, y no debe confundirse con la expresividad variable , que es en qué medida o grado se muestran los síntomas de dicha enfermedad (la expresión del rasgo fenotípico). Es decir, incluso si la misma mutación causante de la enfermedad afecta a individuos separados, la expresividad variará. [1] [2] [3]
Si el 100% de los individuos portadores de un genotipo particular expresan el rasgo asociado, se dice que el genotipo muestra penetrancia completa. [1] La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es una enfermedad autosómica dominante que muestra penetrancia completa, por lo que todo aquel que herede la variante de este gen que causa la enfermedad desarrollará algún grado de síntomas de NF1. [4]
Se dice que la penetración es reducida si menos del 100% de los individuos portadores de un genotipo particular expresan rasgos asociados, y es probable que sea causada por una combinación de factores genéticos, ambientales y de estilo de vida. [1] [3] BRCA1 es un ejemplo de un genotipo con penetración reducida. A los 70 años, se estima que la mutación tiene una penetración de cáncer de mama de alrededor del 65% en mujeres. Esto significa que aproximadamente el 65% de las mujeres portadoras del gen desarrollarán cáncer de mama cuando cumplan 70 años. [5]
Muchos factores, como la edad, el sexo, el entorno, los modificadores epigenéticos y los genes modificadores, están relacionados con la penetrancia. Estos factores pueden ayudar a explicar por qué ciertos individuos con un genotipo específico presentan síntomas o signos de enfermedad, mientras que otros no. [1] [3]
Si los signos clínicos asociados a un genotipo específico aparecen con mayor frecuencia a medida que aumenta la edad, se dice que la penetrancia depende de la edad. Algunas enfermedades no son penetrantes hasta una determinada edad y luego la penetrancia comienza a aumentar drásticamente, mientras que otras muestran una penetración baja a una edad temprana y continúan aumentando con el tiempo. Por esta razón, muchas enfermedades tienen una penetrancia estimada diferente según la edad. [1]
Una expansión de repetición de hexanucleótidos específica dentro del gen C9orf72 , que se considera una de las principales causas del desarrollo de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT), es un ejemplo de genotipo con penetrancia dependiente de la edad. Se dice que el genotipo no es penetrante hasta los 35 años, es 50 % penetrante a los 60 años y es casi completamente penetrante a los 80 años. [1] [7]
En el caso de algunas mutaciones, el fenotipo se presenta con mayor frecuencia en un sexo y, en casos raros, las mutaciones parecen completamente no penetrantes en un género en particular. Esto se denomina penetrancia relacionada con el género o penetrancia dependiente del sexo y puede ser el resultado de una variación alélica, trastornos en los que la expresión de la enfermedad se limita a órganos que solo se encuentran en un sexo, como los testículos o los ovarios, o genes sensibles a los esteroides sexuales. [1] [3] [9] El cáncer de mama causado por la mutación BRCA2 es un ejemplo de una enfermedad con penetrancia relacionada con el género. Se ha determinado que la penetrancia es mucho mayor en las mujeres que en los hombres. Se estima que, a los 70 años, alrededor del 86 % de las mujeres, en contraste con el 6 % de los hombres con la misma mutación, desarrollarán cáncer de mama. [9]
En los casos en que los síntomas clínicos o el fenotipo relacionado con una mutación genética están presentes solo en un sexo, se dice que el trastorno está limitado al sexo. La pubertad precoz familiar limitada al sexo masculino (FMPP), causada por una mutación en el gen LHCGR, es un ejemplo de un genotipo que solo penetra en los varones. Esto significa que los varones con este genotipo en particular presentan síntomas de la enfermedad mientras que el mismo genotipo no es penetrante en las mujeres. [3] [9] [10]
Los modificadores genéticos son variantes genéticas o mutaciones capaces de modificar el resultado fenotípico de una variante causante de una enfermedad primaria sin ser causantes de la enfermedad en sí mismos. [11] Por ejemplo, en los trastornos monogénicos hay un gen principalmente responsable del desarrollo de la enfermedad, pero los genes modificadores heredados por separado pueden afectar el fenotipo. Esto significa que la presencia de una mutación ubicada en un loci diferente del que tiene la mutación causante de la enfermedad puede dificultar la manifestación del fenotipo o alterar los efectos de la mutación, y por lo tanto influir en la penetrancia. [1] [3]
La exposición a factores ambientales y de estilo de vida como sustancias químicas , dieta , consumo de alcohol , drogas y estrés son algunos de los factores que podrían influir en la penetración de la enfermedad. [1] [12] Por ejemplo, varios estudios de mutaciones BRCA1 y BRCA2, asociadas con un riesgo elevado de cáncer de mama y ovario en mujeres, han examinado asociaciones con modificadores ambientales y conductuales como embarazos , antecedentes de lactancia materna , tabaquismo , dieta, etc. [13]
En ocasiones, las alteraciones genéticas que pueden causar enfermedades genéticas y rasgos fenotípicos no se deben a cambios relacionados directamente con la secuencia de ADN , sino a alteraciones epigenéticas como la metilación del ADN o modificaciones de las histonas . Por tanto, las diferencias epigenéticas pueden ser uno de los factores que contribuyen a la reducción de la penetrancia. [1] [6] [14] Un estudio realizado en un par de gemelos monocigóticos genéticamente idénticos , en el que a uno de ellos se le diagnosticó leucemia y posteriormente carcinoma de tiroides mientras que el otro no tenía enfermedades registradas, mostró que el gemelo afectado tenía niveles elevados de metilación del gen BRCA 1. La investigación concluyó que la familia no tenía síndrome de reparación del ADN conocido ni ninguna otra enfermedad hereditaria en las últimas cuatro generaciones, y no se detectaron diferencias genéticas entre el par de gemelos monocigóticos estudiados en la región reguladora BRCA1. Esto indica que los cambios epigenéticos causados por factores ambientales o conductuales tuvieron un papel clave en la causa de la hipermetilación del promotor del gen BRCA1 en el gemelo afectado, lo que provocó el cáncer. [15]
Puede resultar complicado estimar la penetrancia de un genotipo específico debido a todos los factores que influyen. Además de los factores mencionados anteriormente, hay otras consideraciones que deben tenerse en cuenta al determinar la penetrancia:
Las estimaciones de penetrancia pueden verse afectadas por un sesgo de verificación si el muestreo no es sistemático. [16] Tradicionalmente, se ha utilizado un enfoque basado en el fenotipo centrado en individuos con una enfermedad determinada y sus familiares para determinar la penetrancia. Sin embargo, puede resultar difícil transferir estas estimaciones a la población general porque los miembros de la familia pueden compartir otros factores genéticos y/o ambientales que podrían influir en la manifestación de dicha enfermedad, lo que conduce a un sesgo de verificación y a una sobreestimación de la penetrancia. Los estudios poblacionales a gran escala, que utilizan tanto la secuenciación genética como los datos fenotípicos de grandes grupos de personas, son un método diferente para determinar la penetrancia. Este método ofrece un sesgo ascendente menor en comparación con los estudios basados en la familia y es más preciso cuanto mayor es la población de la muestra. Estos estudios pueden contener un sesgo hacia los participantes sanos que puede conducir a estimaciones de penetrancia más bajas. [16] [17] [18]
Un genotipo con penetrancia completa siempre mostrará los rasgos fenotípicos clínicos relacionados con su mutación (teniendo en cuenta la expresividad), pero los signos o síntomas mostrados por un individuo afectado específico a menudo pueden ser similares a otros rasgos fenotípicos no relacionados. Teniendo en cuenta el efecto que tienen los modificadores ambientales o conductuales, y cómo pueden afectar la causa de una mutación o alteración epigenética, ahora tenemos la causa de cómo diferentes caminos conducen a la misma manifestación fenotípica. Cuando se pueden observar fenotipos similares pero por diferentes causas, se denomina fenocopias . Las fenocopias son cuando los modificadores ambientales y/o conductuales causan una enfermedad que imita el fenotipo de una enfermedad genética hereditaria. Debido a las fenocopias, determinar el grado de penetrancia de una enfermedad genética requiere un conocimiento completo de los individuos que asisten a los estudios y los factores que pueden o no haber causado su enfermedad. [6]
Por ejemplo, una nueva investigación sobre la miocardiopatía hipertrófica ( MCH ) basada en una técnica llamada resonancia magnética cardíaca (RMC) describe cómo varias enfermedades genéticas que muestran los mismos rasgos fenotípicos que la MCH son en realidad fenocopias. Antes, todas estas fenocopias se diagnosticaban y trataban, pensando que provenían de la misma causa, pero gracias a los nuevos métodos de diagnóstico, ahora se pueden separar y tratar de manera más eficiente. [19]