La síntesis de tiazol de Cook-Heilbron destaca la formación de 5-aminotiazoles a través de la reacción química de α-aminonitrilos o aminocianoacetatos con ditioácidos, disulfuro de carbono, oxisulfuro de carbono o isotiocianatos a temperatura ambiente y en condiciones suaves o acuosas . [1] [2] La variación de sustituyentes en la segunda y cuarta posición del tiazol se introduce seleccionando diferentes combinaciones de reactivos de partida. [2]
Esta reacción fue descubierta por primera vez en 1947 por Alan H. Cook, Sir Ian Heilbron y AL Levy, y marca uno de los primeros ejemplos de síntesis de 5-aminotiazol con un rendimiento significativo y diversidad en su alcance. [1] Antes de su descubrimiento, los 5-aminotiazoles eran una clase de compuestos relativamente desconocida, pero eran de interés y utilidad sintética. [1] [3] Su principal publicación ilustró la formación de 5-amino-2-benciltiazol y 5-amino-4-carbetoxi-2-benciltiazol mediante la reacción del ácido ditiofenilacético con aminoacetonitrilo y aminocianoacetato de etilo, respectivamente. [1] Los experimentos posteriores de Cook y Heilbron, detallados en su serie de publicaciones titulada "Estudios en la serie Azole", describen los primeros intentos de ampliar el alcance de la síntesis de 5-aminotiazol, así como emplear 5-aminotiazoles en la formación de purinas y piridinas . [3] [4] [5] [6]
En el primer paso del mecanismo de reacción para la síntesis de un 5-aminotiazol a partir de un α-aminonitrilo y disulfuro de carbono, un par solitario en el nitrógeno del α-aminonitrilo [7] realiza un ataque nucleofílico en el carbono ligeramente electropositivo del disulfuro de carbono. Esta reacción de adición empuja electrones del doble enlace carbono-azufre hacia uno de los átomos de azufre. Actuando como una base de Lewis , el átomo de azufre dona sus electrones al átomo de carbono del nitrilo, formando un enlace sigma azufre-carbono en una ciclización intramolecular 5-exo-dig . Esta ciclización forma un compuesto de tiazolidina 5-imino-2-tiona que sufre una tautomerización cuando una base , como el agua, abstrae los hidrógenos en las posiciones 3 y 4. Los electrones del enlace sigma carbono-hidrógeno son empujados hacia el anillo de tiazol, formando dos nuevos enlaces dobles con los átomos de carbono adyacentes y catalizando la formación de dos nuevos enlaces sigma nitrógeno-hidrógeno y azufre-hidrógeno. Esta tautomerización ocurre porque es termodinámicamente favorable, produciendo el producto final aromático : 5-aminotiazol.
En la literatura se encuentran pocos ejemplos de aplicaciones de la síntesis de tiazol de Cook-Heilbron. [2] En los últimos años, las modificaciones de la síntesis de tiazol de Hantzsch son las más comunes, en parte debido a su facilidad para introducir diversidad de grupos R. [8]
Sin embargo, en 2008 Scott et al. emplearon una síntesis de Cook-Heilbron en su enfoque para sintetizar nuevos inhibidores de CSF-1R de bisamida de piridilo y tiazolilo para su uso en nuevas terapias contra el cáncer. [9] Un par de los compuestos que se analizaron para la actividad anticancerígena in vivo contenían derivados de tiazol que se habían sintetizado utilizando un enfoque de Cook-Heilbron. Por ejemplo, los 2-metil-5-aminotiazoles se prepararon mediante condensación y ciclización de aminoacetonitrilo y etilditioacetato como parte de la síntesis de bisaminas de tiazolilo : [9]
Los tiazoles son componentes esenciales de muchos compuestos biológicamente activos, lo que los convierte en características importantes en el diseño de fármacos . [10] Los tiazoles se encuentran en varios compuestos farmacológicos como tiazofurina y dasatinib (agentes antineoplásicos), ritonavir (un fármaco contra el VIH), ravuconazol (agente antifúngico), meloxicam y fentiazac (agentes antiinflamatorios) y nizatidina (agente antiulceroso). [10]
En consecuencia, comprender y aplicar una variedad de enfoques para sintetizar tiazoles facilita una mayor flexibilidad tanto en el diseño de fármacos como en la optimización de las rutas sintéticas.