La enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X (también conocida como enfermedad de Duncan [1] : 86 o síndrome de Purtilo [2] y abreviada como XLP [3] ) es un trastorno linfoproliferativo , [4] generalmente causado por mutaciones del gen SH2DIA en varones. Los individuos XLP-positivos experimentan deficiencias del sistema inmunológico que los hacen incapaces de responder de manera efectiva al virus de Epstein-Barr (VEB), [3] un virus común en humanos que generalmente induce síntomas leves o mononucleosis infecciosa (MI) en pacientes. [5] Actualmente se conocen dos variaciones del trastorno, conocidas como XLP1 (XLP tipo 1) y XLP2. Se estima que XLP1 ocurre en aproximadamente uno de cada millón de varones, mientras que XLP2 es más raro, estimándose que ocurre en uno de cada cinco millones de varones. [6] Debido a terapias como la quimioterapia y los trasplantes de células madre, la tasa de supervivencia de XLP1 ha aumentado drásticamente desde su descubrimiento en la década de 1970. [3] [7]
En los niños con trastorno linfoproliferativo ligado al cromosoma X, la incapacidad de generar una respuesta inmunitaria al virus de Epstein-Barr (VEB) puede provocar la muerte por linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH). Los pacientes también pueden desarrollar disgammaglobulinemia y linfoma no Hodgkin maligno , incluso sin exposición al VEB. Otros síntomas observados de XLP incluyen anemia aplásica , vasculitis , gastritis crónica y lesiones cutáneas , así como IM. [3] [8]
Casi la mitad de los pacientes con XLP presentan anomalías inmunitarias humorales, que pueden incluir respuestas disminuidas a las vacunas y niveles bajos de inmunoglobulina G (IgG). [3] [9]
Los pacientes producen cantidades insuficientes de células B de memoria CD27 . [10]
La XLP1 es causada por mutaciones en el gen SH2D1A , que se encuentra en la posición Xq25 del cromosoma X. Este gen codifica un dominio SH2 en una proteína transductora de señales llamada proteína asociada a la molécula de activación de linfocitos señalizadores (SLAM) o SAP. Se han implicado diversas mutaciones en la expresión de XLP1, incluidas deleciones, cambios de un solo nucleótido y empalme incorrecto, aunque no se ha establecido una correlación entre el tipo de mutación y la gravedad del trastorno. [8]
Estos defectos en SAP cambian fundamentalmente la función de dos receptores SLAM, 2B4 (CD244) y NTB-A (SLAMF6). Normalmente, después de que los receptores se unen a sus ligandos asociados, los motivos de conmutación basados en tirosina del inmunorreceptor (ITSM) en sus citoplasmas se fosforilan, lo que activa las vías de señalización de activación celular. En un paciente con XLP, los defectos en SAP hacen que estos receptores induzcan un efecto inhibidor, en lugar de activador. Por lo tanto, la unión del ligando no activa las células T citotóxicas y las células asesinas naturales (NK) que normalmente eliminan la infección por EBV, lo que conduce a la sobreproducción de citocinas y al daño tisular. [8]
El término dominio "SH2" significa dominio de homología src 2, que es una estructura de dominio tridimensional de aproximadamente 100 residuos de aminoácidos. Estos dominios están presentes en muchas proteínas de señalización porque permiten la unión específica, no covalente, con proteínas que contienen fosfotirosinas. Los residuos de aminoácidos adyacentes a la fosfotirosina en la proteína diana son los que determinan la especificidad de unión única. [11]
Cualquier caso de XLP causado por una mutación que no esté en SHD21A se clasifica como XLP2, aunque la variación suele estar causada por mutaciones en el gen XIAP (inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X, también conocido como BIRC4). [3] [6] Los pacientes con XLP2 expresan características diferentes a las que se encuentran típicamente en los pacientes con XLP1, como esplenomegalia y colitis . Esta variación está estrechamente asociada con la HLH, tanto que algunas fuentes recomiendan clasificar esta afección como "linfohistiocitosis hemofagocítica familiar ligada al cromosoma X" en lugar de enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X. [3] [12]
Las mutaciones en XIAP inhiben la expresión del gen, que suele regular la tasa de apoptosis de los linfocitos durante una respuesta inmunitaria. El XIAP no funcional no puede impedir que los linfocitos sufran apoptosis en respuesta a estímulos, que incluyen la formación del complejo receptor de células T (TCR)-CD3, la unión del receptor de muerte CD95 y la activación del receptor del ligando inductor de apoptosis asociado al TNF (TRAIL-R). Esto conduce a tasas más altas de apoptosis de linfocitos durante una respuesta inmunitaria normal. [13]
Los individuos deficientes en XIAP también producen cantidades bajas de células asesinas naturales, una característica compartida con los pacientes con XLP1, lo que conduce a una respuesta igualmente ineficiente a la infección por VEB. [8] [13]
Las terapias de quimioterapia y trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) han demostrado un gran éxito en el tratamiento del XLP. El desarrollo de las dos terapias, junto con técnicas de seguimiento más eficientes y cuidados paliativos, ha reducido la mortalidad general de la enfermedad del 75% al 29%. La atención difiere según el fenotipo de XLP expresado, y los tratamientos varían entre quienes padecen HLH o linfoma y si han sido o no infectados con EBV. [3]
Aun así, el único tratamiento conocido para el trastorno en su conjunto es un trasplante de médula ósea que incluya células madre hematopoyéticas CD34+ . Los pacientes que no pueden encontrar un donante de médula ósea tienen una tasa de supervivencia de menos del 20%. Además de las restricciones típicas impuestas a las compatibilidades entre donante y receptor, los pacientes con XLP1 que han sido infectados con el virus de Epstein-Barr (VEB) suelen recibir trasplantes de donantes con VEB positivo. [3]
La XLP también se conoce como enfermedad de Duncan, después de que 6 de los 18 varones de la familia Duncan murieran de enfermedad linfoproliferativa, incluyendo mononucleosis infecciosa fulminante y linfoma . [14] También se le llama "síndrome de Purtilo", en honor a David Theodore Purtilo (1939-1992), un patólogo e inmunólogo pionero en el Centro de Patología del Ejército Americano en Washington, quien lo descubrió a principios de la década de 1970. Originario de Duluth , Minnesota , fue pionero en la investigación de esta afección después de descubrirla en uno de sus pacientes. A fines de la década de 1980, residió en Omaha , Nebraska y murió el 28 de septiembre de 1992, en Florida, después de un derrame cerebral antes de poder pronunciar un discurso en un foro. [15]