El síndrome de meningocele lateral , también conocido como síndrome de Lehman, [2] es un trastorno esquelético muy raro con anomalías faciales, hipotonía y disfunción neurológica relacionada con el meningocele. [3] Estas protuberancias se forman a partir de las membranas que rodean la médula espinal en los espacios de la columna vertebral (vértebras). [4] Se producen con mayor frecuencia en la columna inferior y dañan los nervios circundantes que se extienden por el resto del cuerpo. [4] Algunos ejemplos de daños resultantes son la función de la vejiga, sensaciones de hormigueo o picazón, rigidez y debilidad en las piernas y dolor de espalda. [4] Las personas afectadas por meningocele lateral suelen tener cejas arqueadas altas, ojos muy espaciados, ojos caídos y otras características faciales. Solo se han notificado 14 personas con síndrome de meningocele lateral y 7 de ellas tienen un diagnóstico confirmado molecularmente. [5] No existe un tratamiento específico para este síndrome, sino solo un tratamiento de apoyo que incluye meningoceles espinales laterales, desarrollo psicomotor, tratamiento musculoesquelético y de rutina. [5]
Los rasgos faciales que se encuentran en este síndrome incluyen [6]
Las características no faciales de este síndrome incluyen [6]
Este síndrome también provoca un retraso en el desarrollo de las habilidades motoras durante la infancia, como sentarse y gatear. Sin embargo, la inteligencia no suele verse afectada. [6] Otras características de este síndrome son el bajo tono muscular durante la infancia, la disminución de la masa muscular, las articulaciones laxas y las hernias. [6]
El diagnóstico se basa en una presentación concurrente con informes clínicos previos, así como una variante patogénica heterocigótica en el gen NOTCH3 . [5]
El diagnóstico del síndrome de Lehman puede sospecharse basándose en varios rasgos faciales distintivos, la presencia de meningoceles laterales, hiperextensibilidad e hipotonía. [7] Además de la presencia física, las imágenes radiográficas de la columna también pueden diagnosticar clínicamente los meningoceles laterales. Con pruebas genéticas moleculares , el síndrome de Lehman se identifica positivamente con la presencia de una variante patogénica en NOTCH3 . [5] Cuando se descubrió inicialmente el trastorno, las características del mal desarrollo de la médula espinal, el cerebelo y la corteza cerebral distinguieron el diagnóstico del síndrome de Lehman. [8] Entre todos los casos históricos (del período 1997-2015), los pacientes fueron diagnosticados con el trastorno antes de los 20 años y tan pronto como a los 5 años. [9] [7]
Actualmente, no existe tratamiento para el síndrome de Lehman. Las únicas sugerencias para los pacientes con este trastorno son controlar cualquiera de los síntomas asociados. [5] Por ejemplo, existen opciones para el manejo del dolor para quienes sufren dolor crónico. En raras circunstancias, se requiere intervención quirúrgica para las manifestaciones neurológicas. Además, algunos pacientes se benefician de la medicina de rehabilitación, la fisioterapia, así como del manejo rutinario del paladar hendido, la pérdida de audición, los defectos cardíacos congénitos, las anomalías genitourinarias y las dificultades de alimentación. [5]
Este síndrome fue descrito por primera vez por Lehman et al. en 1977. [10] En este artículo se describía a una niña de 14 años con una serie de hallazgos inusuales. Su madre compartía algunos de los mismos hallazgos. Desde entonces se han notificado más de una docena de casos adicionales.
Este síndrome parece heredarse de forma autosómica dominante; sin embargo, no se ha descartado por completo la herencia ligada al cromosoma X. [11] Los varones diagnosticados con síndrome de Lehman se vieron afectados de la misma manera que las mujeres, lo que hace que el patrón de herencia que se cree es autosómico dominante, no ligado al cromosoma X. [6]
El síndrome de Lehman está asociado con la mutación truncada heterocigótica en el exón 33 del gen Notch 3 ubicado en el cromosoma 19p13. [6] La mutación se encontró mediante secuenciación del exoma completo y se confirmó con secuenciación de Sanger.
Los análisis moleculares sugieren que las mutaciones causantes provocan un truncamiento de la proteína. Estas mutaciones dan como resultado la pérdida de la secuencia PEST en la proteína. Esta pérdida está asociada con una vida media prolongada de la proteína y, por lo tanto, un aumento de los efectos de señalización. [6]
Se ha descubierto que las mutaciones en Notch 3 están asociadas con este síndrome. [6] Notch 3 produce la proteína Notch 3, [12] una proteína receptora a la que se unen ligandos para controlar la actividad genética en el núcleo de una célula. El gen Notch 3 es parte de la familia de genes Notch que están asociados con la diferenciación y la función celular. [13] La mutación Notch 3 es una mutación truncada porque da como resultado la pérdida del extremo intracelular de la proteína Notch 3, conocido como el dominio intracelular Notch 3, NICD. [12] Esta sección del NCID truncado es responsable de la desintegración del NCID después de que ha entrado en el núcleo y ha completado su función. [4] La mutación hace que la proteína Notch 3 esté en el núcleo celular durante un período prolongado de tiempo y continúe afectando la actividad genética. [12]
Esta enfermedad genética es muy poco frecuente. Se han notificado 16 casos en 14 familias diferentes. [4] 9 casos fueron pacientes masculinos y 7 casos fueron pacientes femeninos. [4]
Se ha producido la herencia del síndrome de Lehman de uno de los padres, pero las mutaciones de novo del gen Notch 3 son más frecuentes. [4]
No existe prevalencia en poblaciones específicas. [5]