La deficiencia de lipasa ácida lisosomal ( deficiencia de LAL o LAL-D ) es un error innato del metabolismo autosómico recesivo que provoca que el cuerpo no produzca suficiente enzima lipasa ácida lisosomal (LAL) activa . Esta enzima desempeña un papel importante en la descomposición de material graso ( ésteres de colesterol y triglicéridos ) en el cuerpo. [1] Los bebés, niños y adultos que tienen deficiencia de LAL experimentan una variedad de problemas de salud graves. La falta de la enzima LAL puede provocar una acumulación de material graso en varios órganos del cuerpo, incluidos el hígado , el bazo , el intestino , en la pared de los vasos sanguíneos y otros órganos importantes.
Los niveles muy bajos de la enzima LAL conducen a una deficiencia de LAL. La deficiencia de LAL afecta típicamente a los bebés en el primer año de vida. La acumulación de grasa en las paredes del intestino en la enfermedad de aparición temprana conduce a graves problemas digestivos, incluida la malabsorción , una afección en la que el intestino no absorbe los nutrientes y las calorías de los alimentos. Debido a estas complicaciones digestivas, los bebés afectados generalmente no crecen ni ganan peso al ritmo esperado para su edad ( retraso del crecimiento ). A medida que la enfermedad progresa, puede causar disfunción hepática potencialmente mortal o insuficiencia hepática . [2]
Hasta 2015, no existía tratamiento y muy pocos bebés con LAL-D sobrevivían más allá del primer año de vida. En 2015, se aprobó en los EE. UU. y la UE una terapia de reemplazo enzimático , la sebelipasa alfa . La terapia también se aprobó en Japón en 2016.
Los bebés pueden presentar dificultades de alimentación con vómitos frecuentes, diarrea, hinchazón del abdomen y falta de aumento de peso o, a veces, pérdida de peso. [3]
A medida que la enfermedad progresa en los bebés, la creciente acumulación de grasa en el hígado conduce a otras complicaciones, como el amarilleamiento de la piel y el blanco de los ojos ( ictericia ) y una fiebre baja persistente. Un examen de ultrasonido muestra acumulación de material calcáreo ( calcificación ) en la glándula suprarrenal en aproximadamente la mitad de los bebés con LAL-D. [3] [4] Las complicaciones de LAL-D progresan con el tiempo y eventualmente conducen a problemas potencialmente mortales, como niveles extremadamente bajos de glóbulos rojos circulantes ( anemia grave ), disfunción o insuficiencia hepática y desgaste físico ( caquexia ). [3]
Los niños mayores o los adultos generalmente presentan una amplia gama de signos y síntomas que se superponen con otros trastornos. [5] Pueden tener diarrea, dolor de estómago, vómitos o crecimiento deficiente, un signo de malabsorción . Pueden tener signos de problemas en los conductos biliares , como picazón, ictericia, heces pálidas u orina oscura. Sus heces pueden ser excesivamente grasosas . A menudo tienen un hígado agrandado , enfermedad hepática y pueden tener depósitos amarillentos de grasa debajo de la piel , generalmente alrededor de los párpados. [3] [5] La enfermedad a menudo no se diagnostica en adultos. [6] La persona puede tener antecedentes de enfermedad cardíaca prematura o accidente cerebrovascular prematuro. [3]
La deficiencia de lipasa ácida lisosomal es una enfermedad genética autosómica recesiva . Es un error congénito del metabolismo que causa una enfermedad de almacenamiento lisosomal . [3] La afección es causada por una mutación del gen LIPA , que codifica la proteína lipasa lisosomal (también llamada lipasa ácida lisosomal o LAL), que da como resultado una pérdida de la función normal de la proteína. [2] Cuando la LAL funciona normalmente, descompone los ésteres de colesterol y los triglicéridos en partículas de lipoproteína de baja densidad en colesterol libre y ácidos grasos libres que el cuerpo puede reutilizar; cuando la LAL no funciona, los ésteres de colesterol y los triglicéridos se acumulan en el hígado, el bazo y otros órganos. [3] [5] La acumulación de grasa en las paredes del intestino y otros órganos conduce a graves problemas digestivos, incluyendo malabsorción , una afección en la que el intestino no absorbe los nutrientes y las calorías de los alimentos, vómitos persistentes y a menudo fuertes, diarrea frecuente, heces malolientes y grasosas (esteatorrea) y retraso del crecimiento. [3]
Las deficiencias de lipasa ácida lisosomal se producen cuando una persona tiene defectos (mutaciones) en ambas copias del gen LIPA. Cada padre de una persona con deficiencia de LAL es portador de una copia defectuosa del gen LIPA. En cada embarazo, los padres con un hijo o una hija afectados por la deficiencia de LAL tienen una probabilidad de 1 en 4 (25 %) de tener otro hijo afectado. Una persona que nace con defectos en ambos genes LIPA no puede producir cantidades adecuadas de la enzima LAL. [5]
Los análisis de sangre pueden mostrar anemia y sus perfiles lipídicos son generalmente similares a los de las personas con hipercolesterolemia familiar más común , incluyendo colesterol total elevado, colesterol de lipoproteínas de baja densidad elevado, colesterol de lipoproteínas de alta densidad disminuido y transaminasas séricas elevadas. [3]
Los hallazgos de la biopsia hepática generalmente mostrarán un color amarillo anaranjado brillante, hepatocitos y células de Kupffer agrandados y cargados de lípidos, esteatosis microvesicular y macrovesicular, fibrosis y cirrosis. [3] Las únicas pruebas definitivas son genéticas, que pueden realizarse de varias maneras. [5]
Como la deficiencia de LAL es hereditaria, cada hermano de un individuo afectado tiene un 25 % de probabilidades de tener mutaciones patológicas en los genes LAL tanto de su madre como de su padre, un 50 % de probabilidades de tener una mutación patológica en un solo gen y un 25 % de probabilidades de no tener mutaciones patológicas. Es posible realizar pruebas genéticas a los miembros de la familia y un diagnóstico genético prenatal de los embarazos de las mujeres que corren un mayor riesgo si se han identificado miembros de la familia portadores de mutaciones patológicas. [5]
La deficiencia de LAL se puede tratar con sebelipasa alfa , una forma recombinante de LAL que fue aprobada en 2015 en los EE. UU. y la UE. [7] [8] La enfermedad de LAL afecta a < 0,2 de cada 10 000 personas en la UE. [8] Según una estimación de un analista de Barclays, el medicamento tendrá un precio de aproximadamente 375 000 dólares estadounidenses por año. [8]
Se administra una vez a la semana por infusión intravenosa en personas con enfermedad de rápida progresión durante los primeros seis meses de vida. En personas con enfermedad menos agresiva, se administra cada dos semanas. [9]
Antes de que se aprobara el medicamento, el tratamiento de los bebés se centraba principalmente en reducir complicaciones específicas y se brindaba en centros especializados. Las intervenciones específicas para los bebés incluían el cambio de la leche materna o la fórmula con biberón normal a una fórmula especializada baja en grasas, la alimentación intravenosa, los antibióticos para las infecciones y la terapia de reemplazo de esteroides debido a las preocupaciones sobre la función suprarrenal. [3]
Las estatinas se utilizaban en personas con LAL-D antes de la aprobación de la sebelipasa alfa; ayudaron a controlar el colesterol pero no parecieron retardar el daño hepático; el trasplante de hígado fue necesario en la mayoría de los pacientes. [3]
Los bebés con deficiencias de LAL suelen mostrar signos de enfermedad en las primeras semanas de vida y, si no se tratan, mueren en un plazo de 6 a 12 meses debido a una insuficiencia multiorgánica. [3] Los niños mayores o los adultos con LAL-D pueden permanecer sin diagnóstico o ser diagnosticados erróneamente hasta que mueren prematuramente por un ataque cardíaco o un derrame cerebral o mueren repentinamente por insuficiencia hepática. [3] La primera terapia de reemplazo enzimático se aprobó en 2015. En esos ensayos clínicos, se hizo un seguimiento de nueve bebés durante un año; 6 de ellos vivieron más de un año. [9] Se hizo un seguimiento de niños mayores y adultos durante 36 semanas. [9]
Según la etnia y la geografía, se ha estimado que la prevalencia es de entre 1 en 40.000 y 1 en 300.000; según estas estimaciones, la enfermedad puede estar infradiagnosticada. Los bebés judíos de origen iraquí o iraní parecen ser los que corren mayor riesgo según un estudio de una comunidad de Los Ángeles en la que había una prevalencia de 1 en 4200. [3] [5]
En 1956, Moshe Wolman , junto con otros dos médicos, publicó el primer estudio de caso de deficiencia de LAL en un niño nacido de judíos persas estrechamente relacionados; 12 años después se publicó un estudio de caso sobre un niño mayor, que resultó ser el primer estudio de caso de LAL-D. [3] [10] [11] [12]
Históricamente, se hacía referencia a la LAL-D como dos trastornos separados:
Alrededor de 2010 ambas presentaciones pasaron a conocerse como LAL-D, ya que ambas se deben a una deficiencia de la enzima LAL. [2]
En 2015, se aprobó en los EE. UU. y la UE una terapia de reemplazo enzimático , la sebelipasa alfa , para el tratamiento de la deficiencia de la enzima LAL humana. [13] Antes de la aprobación de ese fármaco, en 2009 los dos supervivientes de LAL-D de mayor edad en el mundo tenían 4 y 11 años; ambos habían sido tratados con células madre hematopoyéticas. [14]
Algunos niños con LAL-D han recibido una terapia experimental llamada trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), también conocido como trasplante de médula ósea , para intentar evitar que la enfermedad empeore. Los datos son escasos, pero existe un alto riesgo conocido de complicaciones graves, incluida la muerte y la enfermedad de injerto contra huésped . [3]
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