La troglitazona es un fármaco antidiabético y antiinflamatorio , perteneciente a la clase de las tiazolidinedionas . Se recetaba a personas con diabetes mellitus tipo 2. [ 1]
Fue patentado en 1983 y aprobado para uso médico en 1997. [2] Posteriormente fue retirado.
La troglitazona, al igual que otras tiazolidinedionas ( pioglitazona y rosiglitazona ), actúa activando los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR).
La troglitazona es un ligando tanto del PPARα como, más fuertemente, del PPARγ. La troglitazona también contiene una fracción de α-tocoferol , lo que potencialmente le otorga una actividad similar a la de la vitamina E además de su activación del PPAR. Se ha demostrado que reduce la inflamación . [3] El uso de troglitazona se asoció con una disminución del factor nuclear kappa-B (NF-κB) y un aumento concomitante de su inhibidor (IκB). El NFκB es un importante regulador de la transcripción celular para la respuesta inmunitaria.
La troglitazona fue desarrollada por Daiichi Sankyo (Japón). En los Estados Unidos, fue introducida y fabricada por Parke-Davis a fines de la década de 1990, pero resultó estar asociada con una reacción idiosincrásica que conduce a una hepatitis inducida por medicamentos . El oficial médico de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) asignado para evaluar la troglitazona, John Gueriguian, no recomendó su aprobación debido a la toxicidad hepática potencialmente alta ; Parke-Davis se quejó ante la FDA y Gueriguian fue posteriormente destituido de su puesto. [4] Un panel de expertos lo aprobó en enero de 1997. [5] Una vez que se conoció la prevalencia de efectos hepáticos adversos , la troglitazona se retiró del mercado británico en diciembre de 1997, del mercado de los Estados Unidos en 2000 y del mercado japonés poco después. No obtuvo aprobación en el resto de Europa.
La troglitazona fue desarrollada como el primer fármaco antidiabético cuyo mecanismo de acción implicaba el aumento de la resistencia a la insulina . En ese momento, se creía ampliamente que dichos fármacos, al abordar el defecto metabólico primario asociado con la diabetes tipo 2, tendrían numerosos beneficios, incluido el de evitar el riesgo de hipoglucemia asociado con la insulina y los fármacos antidiabéticos orales anteriores. Además, se creía que la reducción de la resistencia a la insulina reduciría potencialmente la tasa muy alta de enfermedades cardiovasculares que se asocia con la diabetes. [6] [7]
Parke-Davis/Warner Lambert presentó el medicamento contra la diabetes Rezulin para su revisión por la FDA el 31 de julio de 1996. El médico encargado de la revisión, el Dr. John L. Gueriguian, citó el potencial de Rezulin para dañar el hígado y el corazón, y cuestionó su viabilidad para reducir el nivel de azúcar en sangre en pacientes con diabetes de inicio en la edad adulta, recomendando no aprobar el medicamento. Después de las quejas de la farmacéutica, Gueriguian fue despedido el 4 de noviembre de 1996, y su revisión fue purgada por la FDA. [8] [9] Gueriguian y la compañía tuvieron una sola reunión en la que Gueriguian utilizó un lenguaje "intemperante"; la compañía dijo que sus objeciones se basaban en comentarios inapropiados hechos por Gueriguian. [10] Parke-Davis dijo en el comité asesor que el riesgo de toxicidad hepática era comparable al placebo y que los datos adicionales de otros estudios lo confirmaban. [11] Según Peter Gøtzsche , cuando la compañía proporcionó estos datos adicionales una semana después de la aprobación, mostraron un riesgo sustancialmente mayor de toxicidad hepática. [12]
La FDA aprobó el medicamento el 29 de enero de 1997 y apareció en las farmacias a fines de marzo. En ese momento, el Dr. Solomon Sobel, director de la FDA que supervisa los medicamentos para la diabetes, dijo en una entrevista con el New York Times que los efectos adversos de la troglitazona parecían ser poco frecuentes y relativamente leves. [13]
Glaxo Wellcome recibió la aprobación de la Agencia Británica de Control de Medicamentos (MCA) para comercializar troglitazona, como Romozin, en julio de 1997. [14] Después de los informes de insuficiencia hepática repentina en pacientes que recibían el fármaco, Parke-Davis y la FDA añadieron advertencias a la etiqueta del fármaco que exigían un control mensual de los niveles de enzimas hepáticas. [15] Glaxo Wellcome retiró la troglitazona del mercado en Gran Bretaña el 1 de diciembre de 1997. [8] Glaxo Wellcome había obtenido la licencia del fármaco de la compañía japonesa Sankyo y lo había vendido en Gran Bretaña desde el 1 de octubre de 1997. [16] [17]
El 17 de mayo de 1998, una paciente de 55 años llamada Audrey LaRue Jones murió de insuficiencia hepática aguda después de tomar troglitazona. Es importante destacar que había sido monitoreada de cerca por médicos de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) como participante en el estudio de prevención de la diabetes del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK). [18] [19] Esto puso en duda la eficacia de la estrategia de monitoreo. El NIH respondió el 4 de junio eliminando la troglitazona del estudio. [9] [20] El Dr. David J. Graham, un epidemiólogo de la FDA encargado de evaluar el fármaco, advirtió el 26 de marzo de 1999 de los peligros de su uso y concluyó que el monitoreo de los pacientes no era eficaz para proteger contra la insuficiencia hepática. Estimó que el fármaco podría estar relacionado con más de 430 fallas hepáticas y que los pacientes corrían un riesgo 1.200 veces mayor de insuficiencia hepática cuando tomaban Rezulin. [9] [21] La Dra. Janet B. McGill, una endocrinóloga que había colaborado en las primeras pruebas clínicas de Rezulin de Warner-Lambert, escribió en una carta del 1 de marzo de 2000 al senador Edward M. Kennedy (demócrata por Massachusetts): "Creo que la compañía... omitió deliberadamente informes de toxicidad hepática y tergiversó los efectos adversos graves que experimentaron los pacientes en sus estudios clínicos". [22]
El 21 de marzo de 2000, la FDA retiró el medicamento del mercado. [23] El Dr. Robert I. Misbin, un funcionario médico de la FDA, escribió en una carta del 3 de marzo de 2000 al senador John Ashcroft sobre pruebas contundentes de que Rezulin no podía usarse de forma segura. Más tarde, la FDA lo amenazó con despedirlo. [8] [24] En ese momento, el medicamento había sido relacionado con 63 muertes por insuficiencia hepática y había generado ventas de más de $2.1 mil millones para Warner-Lambert. [21] El medicamento costaba $1.400 al año por paciente en 1998. [17] Pfizer , que había adquirido Warner-Lambert en febrero de 2000, informó que la retirada de Rezulin costó $136 millones. [25]
Desde la retirada en 2000, los mecanismos de hepatotoxicidad de la troglitazona se han estudiado ampliamente utilizando una variedad de métodos in vivo , [26] in vitro , [27] y computacionales. [28] Estos estudios han sugerido que la hepatotoxicidad de la troglitazona resulta de una combinación de factores metabólicos y no metabólicos. [29] La toxicidad no metabólica es una función compleja de las interacciones fármaco-proteína en el hígado y el sistema biliar . Inicialmente, la toxicidad metabólica se asoció en gran medida con la formación de metabolitos reactivos a partir de los anillos de tiazolidinediona y cromano de la troglitazona. Además, se propuso que la formación de metabolitos reactivos de quinona y o-quinona metida se formaba por oxidación metabólica del grupo hidroxi (grupo OH) del anillo de cromano. [26] El análisis químico cuántico detallado de las vías metabólicas de la troglitazona ha demostrado que el metabolito reactivo de la quinona se genera por oxidación del grupo OH, pero el metabolito reactivo de la o-quinona metida se forma por oxidación de los grupos metilo (grupos CH3 ) orto al grupo OH del anillo de cromano. [28] Este conocimiento se ha utilizado recientemente en el diseño de nuevos derivados de la troglitazona con actividad antiproliferativa en líneas celulares de cáncer de mama . [30]
En 2009, Pfizer resolvió todas menos tres de las 35.000 demandas por su medicamento para la diabetes Rezulin, que había sido retirado del mercado, por un total de unos 750 millones de dólares. Pfizer, que adquirió a su rival Wyeth por casi 64.000 millones de dólares, pagó unos 500 millones de dólares para resolver los casos de Rezulin consolidados en un tribunal federal de Nueva York, según los documentos presentados ante el tribunal. La empresa también pagó hasta 250 millones de dólares para resolver demandas en tribunales estatales. En 2004, reservó 955 millones de dólares para poner fin a los casos de Rezulin. [31]