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Regulación de la transcripción en el cáncer

En general, durante la progresión hacia el cáncer, cientos de genes se silencian o se activan. Aunque el silenciamiento de algunos genes en los cánceres ocurre por mutación, una gran proporción del silenciamiento de genes cancerígenos es resultado de una metilación alterada del ADN (ver Metilación del ADN en el cáncer ). La metilación del ADN que causa el silenciamiento en el cáncer ocurre típicamente en múltiples sitios CpG en las islas CpG que están presentes en los promotores de los genes codificadores de proteínas.

Las expresiones alteradas de microARN también silencian o activan muchos genes en la progresión hacia el cáncer (ver microARN en el cáncer ). La expresión alterada de microARN ocurre a través de la hiper/hipometilación de sitios CpG en islas CpG en promotores que controlan la transcripción de los microARN .

El silenciamiento de los genes de reparación del ADN a través de la metilación de las islas CpG en sus promotores parece ser especialmente importante en la progresión al cáncer (ver metilación de genes de reparación del ADN en el cáncer ).

Islas CpG en promotores

En los seres humanos, aproximadamente el 70% de los promotores ubicados cerca del sitio de inicio de la transcripción de un gen (promotores proximales) contienen una isla CpG . [1] [2] Las islas CpG generalmente tienen una longitud de 200 a 2000 pares de bases, tienen un contenido de pares de bases C:G >50% y tienen regiones de ADN donde un nucleótido de citosina es seguido por un nucleótido de guanina y esto ocurre con frecuencia en la secuencia lineal de bases a lo largo de su dirección 5′ → 3′ . [3] [4]

Los genes también pueden tener promotores distantes (promotores distales) y estos frecuentemente contienen también islas CpG. Un ejemplo es el promotor del gen de reparación del ADN ERCC1 , donde el promotor que contiene la isla CpG se encuentra aproximadamente 5.400 nucleótidos aguas arriba de la región codificante del gen ERCC1 . [5] Las islas CpG también aparecen con frecuencia en los promotores de ARN no codificantes funcionales, como los microARN . [6]

Silenciamiento de la transcripción debido a la metilación de las islas CpG

En los seres humanos, la metilación del ADN se produce en la posición 5' del anillo de pirimidina de los residuos de citosina dentro de los sitios CpG para formar 5-metilcitosinas . La presencia de múltiples sitios CpG metilados en las islas CpG de los promotores provoca una inhibición estable (silenciamiento) de los genes. [7] El silenciamiento de la transcripción de un gen puede iniciarse por otros mecanismos, pero a menudo esto va seguido de la metilación de los sitios CpG en la isla CpG del promotor para provocar el silenciamiento estable del gen. [7]

Silenciamiento/activación de la transcripción en cánceres

En los cánceres, la pérdida de expresión de los genes se produce con una frecuencia aproximadamente 10 veces mayor por silenciamiento de la transcripción (causado por la hipermetilación de las islas CpG del promotor) que por mutaciones. Como señalan Vogelstein et al., en un cáncer colorrectal suele haber entre 3 y 6 mutaciones impulsoras y entre 33 y 66 mutaciones pasajeras o de paso. [8] Por el contrario, en los tumores de colon, en comparación con la mucosa colónica de aspecto normal adyacente, hay entre 600 y 800 islas CpG muy metiladas en los promotores de los genes de los tumores, mientras que estas islas CpG no están metiladas en la mucosa adyacente. [9] [10] [11]

Mediante el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes , 569 de 938 conjuntos de genes estaban hipermetilados y 369 estaban hipometilados en los cánceres. La hipometilación de las islas CpG en los promotores da como resultado un aumento de la transcripción de los genes o conjuntos de genes afectados. [11]

Un estudio [12] enumeró 147 genes específicos con promotores hipermetilados asociados al cáncer de colon y 27 con promotores hipometilados, junto con la frecuencia con la que se encontraron estas hiper/hipometilaciones en los cánceres de colon. Al menos 10 de esos genes tenían promotores hipermetilados en casi el 100% de los cánceres de colon. También indicaron 11 microARN cuyos promotores estaban hipermetilados en cánceres de colon en frecuencias entre el 50% y el 100% de los cánceres. Los microARN (miARN) son pequeños ARN endógenos que se emparejan con secuencias en ARN mensajeros para dirigir la represión postranscripcional . En promedio, cada microARN reprime o inhibe la expresión transcripcional de varios cientos de genes diana. Por lo tanto, los microARN con promotores hipermetilados pueden estar permitiendo una transcripción mejorada de cientos a miles de genes en un cáncer. [13]

Inhibición y activación de la transcripción por microARN nucleares

Desde hace más de 20 años se sabe que los microARN actúan en el citoplasma para degradar la expresión transcripcional de ARN mensajeros de genes diana específicos (véase la historia de los microARN ). Sin embargo, recientemente, Gagnon et al. [14] demostraron que hasta el 75 % de los microARN pueden ser transportados de vuelta al núcleo de las células. Se ha demostrado que algunos microARN nucleares median la activación o inhibición de genes transcripcionales. [15]

Genes de reparación del ADN con promotores hiper/hipometilados en cánceres

Los genes de reparación del ADN se reprimen con frecuencia en los cánceres debido a la hipermetilación de las islas CpG dentro de sus promotores. En los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, al menos 15 genes de reparación del ADN tienen promotores frecuentemente hipermetilados; estos genes son XRCC1, MLH3, PMS1, RAD51B, XRCC3, RAD54B, BRCA1, SHFM1, GEN1, FANCE, FAAP20, SPRTN, SETMAR, HUS1 y PER1 . [16] Aproximadamente diecisiete tipos de cáncer son frecuentemente deficientes en uno o más genes de reparación del ADN debido a la hipermetilación de sus promotores. [17] Como se resume en un artículo de revisión, la hipermetilación del promotor del gen de reparación del ADN MGMT ocurre en el 93% de los cánceres de vejiga, el 88% de los cánceres de estómago, el 74% de los cánceres de tiroides, el 40%-90% de los cánceres colorrectales y el 50% de los cánceres cerebrales. [ cita requerida ] La hipermetilación del promotor de LIG4 ocurre en el 82% de los cánceres colorrectales. Este artículo de revisión también indica que la hipermetilación del promotor de NEIL1 ocurre en el 62% de los cánceres de cabeza y cuello y en el 42% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas ; la hipermetilación del promotor de ATM ocurre en el 47% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas ; la hipermetilación del promotor de MLH1 ocurre en el 48% de los carcinomas de células escamosas; y la hipermetilación del promotor de FANCB ocurre en el 46% de los cánceres de cabeza y cuello . [ cita requerida ]

Por otra parte, los promotores de dos genes, PARP1 y FEN1 , estaban hipometilados y estos genes estaban sobreexpresados ​​en numerosos cánceres. PARP1 y FEN1 son genes esenciales en la vía de reparación del ADN propensa a errores y mutagénica , la unión de extremos mediada por microhomología . Si esta vía está sobreexpresada, el exceso de mutaciones que causa puede conducir al cáncer. PARP1 está sobreexpresado en leucemias activadas por tirosina quinasa, [18] en neuroblastoma, [19] en tumores testiculares y otros tumores de células germinales, [20] y en sarcoma de Ewing, [21] FEN1 está sobreexpresado en la mayoría de cánceres de mama, [22] próstata, [23] estómago, [24] [25] neuroblastomas, [26] páncreas, [27] y pulmón. [28]

El daño del ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer. [29] [30] Si la reparación precisa del ADN es deficiente, los daños del ADN tienden a acumularse. Este daño excesivo del ADN puede aumentar los errores mutacionales durante la replicación del ADN debido a la síntesis de translesión propensa a errores . El daño excesivo del ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. Estas mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar al cáncer (ver neoplasias malignas ). Por lo tanto, la hiper/hipometilación de las islas CpG en los promotores de los genes de reparación del ADN es probablemente fundamental para la progresión al cáncer. [31] [32]

Véase también

Referencias

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