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CMKLR1

El receptor 1 similar a la quimiocina, también conocido como ChemR23 ( Chemerin R eceptor 23 ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CMKLR1 . [5] [6] El receptor de quimiocina tipo 1 es un receptor acoplado a proteína G para la quimioatrayente adipocina quemerina [7] y la molécula pro-resolución especializada derivada del ácido graso omega-3 ácido eicosapentaenoico , resolvina E1 (consulte Mediadores pro-resolución especializados #Resolvinas derivadas de EPA (es decir, RvE) . [8] El receptor murino que comparte casi el 80% de homología con el receptor humano se llama Dez. [9]

Distribución de tejidos

CMKLR1 muestra un amplio perfil de expresión de ARN, pero es notablemente alto en células dendríticas plasmocitoides , macrófagos , cardiomiocitos , adipocitos y células endoteliales . [10]

Función

La activación de CMKLR1 mediante un agonista moviliza el calcio intracelular y provoca la activación de varias otras cascadas de señalización como ERK1 y NF-κB . Los estudios iniciales de CMKLR1 sugirieron que podría tener un papel en las vías inflamatorias. Su ligando afín, la quemerina, se encontró en el aspirado de articulaciones de artritis reumatoide y ausente en el aspirado de artritis degenerativa. La expresión de CMKLR1 por células dendríticas plasmocitoides y macrófagos también ayudó a fomentar esta idea. Los ensayos de quimiotaxis in vitro mostraron que se utiliza para atraer estas células. Como receptor de adipocinas, tiene un papel en la adipogénesis y la maduración de los adipocitos. [11] También parece tener un papel en la resistencia periférica a la insulina . [12]

Además, los estudios que utilizaron el modelo de zimosano de ratón y péptidos de quemerina demostraron que estos péptidos suprimieron y ayudaron a resolver la peritonitis en ratones. [13] El mismo modelo demostró que esta molécula en particular mejora la eferocitosis de los macrófagos (fagocitación de células apoptóticas ). [14]

Antagonista del receptor CCX832

CCX832 es una molécula activa por vía oral utilizada como compuesto herramienta en farmacología experimental . Antagoniza el efecto de CMKLR1 . [15] [16] [17] Aparece en la base de datos de la Guía de Farmacología como el único ejemplo de un antagonista de CMKLR1. Su estructura química no se ha revelado. [18]

La sustancia fue desarrollada originalmente para su uso como fármaco contra enfermedades inflamatorias por ChemoCentryx, una empresa farmacéutica con sede en California, en alianza con GlaxoSmithKline (GSK). [19] El desarrollo se interrumpió después de un ensayo clínico de Fase I en 2012. [20]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000174600 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000042190 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Entrez Gene: receptor 1 similar a quimiocina CMKLR1".
  6. ^ Gantz I, Konda Y, Yang YK, Miller DE, Dierick HA, Yamada T (1996). "Clonación molecular de un nuevo receptor (CMKLR1) con homología con los receptores del factor quimiotáctico". Citogenética y genética celular . 74 (4): 286–90. doi :10.1159/000134436. PMID  8976386.
  7. ^ Wittamer V, Franssen JD, Vulcano M, Mirjolet JF, Le Poul E, Migeotte I, Brézillon S, Tyldesley R, Blanpain C, Detheux M, Mantovani A, Sozzani S, Vassart G, Parmentier M, Communi D (octubre de 2003) . "Reclutamiento específico de células presentadoras de antígenos por quemerina, un nuevo ligando procesado de fluidos inflamatorios humanos". La Revista de Medicina Experimental . 198 (7): 977–85. doi :10.1084/jem.20030382. PMC 2194212 . PMID  14530373. 
  8. ^ Arita M, Bianchini F, Aliberti J, Sher A, Chiang N, Hong S, Yang R, Petasis NA, Serhan CN (marzo de 2005). "Asignación estereoquímica, propiedades antiinflamatorias y receptor del mediador lipídico omega-3 resolvina E1". La Revista de Medicina Experimental . 201 (5): 713–22. doi :10.1084/jem.20042031. PMC 2212834 . PMID  15753205. 
  9. ^ Methner A, Hermey G, Schinke B, Hermans-Borgmeyer I (abril de 1997). "Un nuevo receptor acoplado a proteína G con homología con receptores de neuropéptidos y quimioatrayentes expresados ​​durante el desarrollo óseo". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 233 (2): 336–42. doi :10.1006/bbrc.1997.6455. PMID  9144535.
  10. ^ Kaur J, Adya R, Tan BK, Chen J, Randeva HS (enero de 2010). "Identificación del receptor de quemerina (ChemR23) en células endoteliales humanas: angiogénesis endotelial inducida por quemerina" (PDF) . Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 391 (4): 1762–8. doi :10.1016/j.bbrc.2009.12.150. PMID  20044979.
  11. ^ Goralski KB, McCarthy TC, Hanniman EA, Zabel BA, Butcher EC, Parlee SD, Muruganandan S, Sinal CJ ​​(septiembre de 2007). "Quemerina, una nueva adipocina que regula la adipogénesis y el metabolismo de los adipocitos". La Revista de Química Biológica . 282 (38): 28175–88. doi : 10.1074/jbc.M700793200 . PMID  17635925.
  12. ^ Takahashi M, Takahashi Y, Takahashi K, Zolotaryov FN, Hong KS, Kitazawa R, Iida K, Okimura Y, Kaji H, Kitazawa S, Kasuga M, Chihara K (marzo de 2008). "La quemerina mejora la señalización de la insulina y potencia la captación de glucosa estimulada por la insulina en los adipocitos 3T3-L1". Cartas FEBS . 582 (5): 573–8. doi : 10.1016/j.febslet.2008.01.023 . hdl : 20.500.14094/D2003055 . PMID  18242188. S2CID  41312338.
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  14. ^ Cash JL, Christian AR, Greaves DR (mayo de 2010). "Los péptidos de quemerina promueven la fagocitosis de manera dependiente de ChemR23 y Syk". Revista de Inmunología . 184 (9): 5315–24. doi :10.4049/jimmunol.0903378. PMC 4237835 . PMID  20363975. 
  15. ^ Ramos-Junior ES, Leite GA, Carmo-Silva CC, Taira TM, Neves KB, Colón DF, da Silva LA, Salvador SL, Tostes RC, Cunha FQ, Fukada SY (diciembre de 2016). "La adipocina quemerina une la dislipidemia metabólica y la pérdida de hueso alveolar en ratones". Revista de investigación de huesos y minerales . 32 (5): 974–984. doi : 10.1002/jbmr.3072 . PMID  28029186.
  16. ^ Kennedy AJ, Yang P, Read C, Kuc RE, Yang L, Taylor EJ, Taylor CW, Maguire JJ, Davenport AP (octubre de 2016). "La quemerina provoca potentes acciones constrictoras a través del receptor 1 similar a quimiocinas (CMKLR1), no del receptor 1 acoplado a proteína G (GPR1), en la vasculatura humana y de ratas". Revista de la Asociación Estadounidense del Corazón . 5 (10): e004421. doi :10.1161/JAHA.116.004421. PMC 5121526 . PMID  27742615. 
  17. ^ Darios ES, Ganador BM, Charvat T, Krasinksi A, Punna S, Watts SW (agosto de 2016). "La adipocina quemerina amplifica la contracción estimulada por un campo eléctrico en la arteria mesentérica superior aislada de rata". Revista americana de fisiología. Corazón y Fisiología Circulatoria . 311 (2): H498-507. doi :10.1152/ajpheart.00998.2015. PMC 5008655 . PMID  27371688. 
  18. ^ "Receptor de quemerina - Guía de farmacología IUPHAR/BPS". www.guidetopharmacology.org . Consultado el 7 de abril de 2017 .
  19. ^ "ChemoCentryx identifica un nuevo antagonista de ChemR23 de molécula pequeña para el tratamiento de enfermedades inflamatorias". ChemoCentryx. 2010-04-10. Archivado desde el original el 19 de mayo de 2011 . Consultado el 14 de abril de 2017 .
  20. ^ "ChemoCentryx y GSK suspenden el antagonista de ChemR23". Biosiglo. 7 de febrero de 2012.

enlaces externos

Otras lecturas

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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