El gen del FSHR se encuentra en el cromosoma 2 p21 de los seres humanos. La secuencia genética del FSHR consta de unos 2.080 nucleótidos . [5]
Estructura del receptor
La estructura de siete hélices α transmembrana de un receptor acoplado a proteína G como FSHR
El FSHR consta de 695 aminoácidos y tiene una masa molecular de aproximadamente 76 kDa. [5] Al igual que otros GPCR, el receptor de FSH posee siete dominios que atraviesan la membrana o hélices transmembrana .
El dominio extracelular del receptor contiene 11 repeticiones ricas en leucina y está glicosilado . Tiene dos subdominios, un subdominio de unión a hormonas seguido de un subdominio de especificidad de señal. [6] El subdominio de unión hormonal es responsable de la unión hormonal de alta afinidad, y el subdominio de especificidad de señal, que contiene una tirosina sulfatada en la posición 335 (sTyr) en un bucle de bisagra, es necesario para la actividad hormonal. [7]
El dominio transmembrana contiene dos residuos de cisteína altamente conservados que forman enlaces disulfuro para estabilizar la estructura del receptor. Un motivo triplete Asp-Arg-Tyr altamente conservado está presente en los miembros de la familia GPCR en general y puede ser importante para transmitir la señal. En FSHR y sus otros miembros receptores de hormonas glicoproteicas estrechamente relacionados (LHR y TSHR ), este motivo triplete conservado es una secuencia variante de Glu-Arg-Trp. [8]
Tras la unión inicial a la región LRR de FSHR, la FSH reforma su conformación para formar una nueva bolsa. Luego, FSHR inserta su sulfotirosina desde el bucle de bisagra en los bolsillos y activa el dominio transmembrana de 7 hélices. [6] Este evento conduce a una transducción de la señal que activa la proteína Gs que está unida al receptor internamente. Con la FSH unida, el receptor cambia de conformación y, por tanto, activa mecánicamente la proteína G, que se desprende del receptor y activa el sistema AMPc . [9] [10]
Se cree que una molécula receptora existe en un equilibrio conformacional entre los estados activo e inactivo. La unión de FSH al receptor cambia el equilibrio entre los receptores activos e inactivos. La FSH y los agonistas de la FSH desplazan el equilibrio a favor de los estados activos; Los antagonistas de la FSH cambian el equilibrio a favor de estados inactivos.
Fosforilación por proteínas quinasas dependientes de AMPc.
Las proteínas quinasas dependientes de AMP cíclico ( proteína quinasa A ) se activan mediante la cadena de señal proveniente de la proteína Gs (que fue activada por el receptor de FSH) a través de la adenilato ciclasa y el AMP cíclico (AMPc). [9] [10]
Estas proteínas quinasas están presentes como tetrámeros con dos unidades reguladoras y dos unidades catalíticas. Tras la unión del AMPc a las unidades reguladoras, las unidades catalíticas se liberan e inician la fosforilación de proteínas, lo que lleva a la acción fisiológica. Los dímeros reguladores del AMP cíclico son degradados por la fosfodiesterasa y liberan 5'AMP. El ADN en el núcleo celular se une a proteínas fosforiladas a través del elemento de respuesta AMP cíclico (CRE), lo que resulta en la activación de genes . [5]
La señal se amplifica mediante la participación del AMPc y la fosforilación resultante. El proceso es modificado por las prostaglandinas . Otros reguladores celulares que participan son la concentración de calcio intracelular modificada por la fosfolipasa , el ácido nítrico y otros factores de crecimiento.
El receptor de FSH también puede activar las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK). [11] En un mecanismo de retroalimentación , estas quinasas activadas fosforilan el receptor.
Acción
En el ovario, el receptor de FSH es necesario para el desarrollo folicular y se expresa en las células de la granulosa . [5]
La FSHR se expresa durante la fase lútea en el endometrio secretor del útero. [13]
El receptor de FSH se expresa selectivamente en la superficie de los vasos sanguíneos de una amplia gama de tumores cancerígenos. [14]
Regulación de receptores
Regulación positiva
La regulación positiva se refiere al aumento en el número de sitios receptores en la membrana. El estrógeno regula positivamente los sitios receptores de FSH. A su vez, la FSH estimula las células de la granulosa para que produzcan estrógenos . Esta actividad sinérgica del estrógeno y la FSH permite el crecimiento y desarrollo del folículo en el ovario. [ cita necesaria ]
Desensibilización
Los FSHR se vuelven insensibles cuando se exponen a la FSH durante algún tiempo. Una reacción clave de esta regulación negativa es la fosforilación del dominio del receptor intracelular (o citoplasmático ) por las proteínas quinasas . [15] Este proceso desacopla la proteína Gs del FSHR. Otra forma de desensibilizar es desacoplar las unidades reguladoras y catalíticas del sistema AMPc. [ cita necesaria ]
Regulación negativa
La regulación negativa se refiere a la disminución en el número de sitios receptores. Esto se puede lograr metabolizando los sitios FSHR unidos. El complejo receptor de FSH unido se transporta mediante migración lateral a un "pozo recubierto", donde dichas unidades se concentran y luego se estabilizan mediante una estructura de clatrina . Los lisosomas internalizan y degradan una fosa recubierta arrancada . Las proteínas pueden metabolizarse o el receptor puede reciclarse.
Moduladores
Los anticuerpos contra FSHR pueden interferir con la actividad de FSHR.
Las mujeres con disgenesia gonadal 46 XX experimentan amenorrea primaria con hipogonadismo hipergonadotrópico . Hay formas de disgenesia gonadal 46 xx en las que se han informado anomalías en el receptor de FSH y se cree que son la causa del hipogonadismo. [17]
El polimorfismo puede afectar a las poblaciones de receptores de FSH y provocar respuestas más deficientes en mujeres infértiles que reciben medicación con FSH para FIV . [18]
El corte y empalme alternativo del gen FSHR puede estar implicado en la subfertilidad en los hombres [19]
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