Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
El receptor de reticulón 4 ( RTN4R ), también conocido como receptor Nogo-66 ( NgR ) o receptor Nogo 1, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen RTN4R . [5] Este gen codifica el receptor del reticulón 4 , la glicoproteína de mielina oligodendrocítica y la glicoproteína asociada a mielina . Este receptor media la inhibición del crecimiento axonal y puede desempeñar un papel en la regulación de la regeneración y plasticidad axonal en el sistema nervioso central adulto. [5]
Función
El receptor Nogo-66 (NgR) es un receptor de unión de alta afinidad para una región de Nogo , una proteína asociada a la mielina que inhibe el crecimiento de los axones . Strittmatter y colegas [6] identificaron NgR mediante una estrategia de clonación de expresión.
NgR está implicado en la plasticidad y regeneración neuronal . Actualmente se está investigando intensamente su importancia relativa en la mediación de la inhibición de la mielina in vitro e in vivo , ya que esta proteína podría ser un buen objetivo farmacológico para el tratamiento de diversas afecciones neurológicas, como la lesión de la médula espinal y el accidente cerebrovascular.
Vía de Nogo: rho quinasa
Si bien no se comprende completamente la vía completa, se ha desarrollado la relación entre NgR y el crecimiento neuronal. NgR es una proteína de membrana que, cuando se une al inhibidor del crecimiento de neuritas (Nogo), inhibe el crecimiento celular mediante la activación de la rho quinasa (ROCK).
Activación NgR de p75
Se sabía que NgR, Nogo y otro receptor de membrana llamado p75 participaban en la inhibición del crecimiento de neuritas. A través de una variedad de procedimientos experimentales, Wang et al. [7] pudieron identificar la relación bioquímica entre NgR y p75. En primer lugar, se observó que cuando se eliminaba p75 en ratones, ya no se observaba inhibición del crecimiento. Completar los ensayos de unión y las coinmunoprecipitaciones reveló que p75 y NgR no estaban unidos entre sí a través de la membrana celular. Sin embargo, la mutación de p75 o NgR dio como resultado una proteína truncada que ayudaría a revelar las interacciones de unión. Cuando se eliminaron los dominios extracelulares de los receptores, no se observó inhibición del crecimiento. Esto sugeriría que los receptores interactúan extracelularmente. Además, se reafirmó que Nogo y la glicoproteína asociada a mielina (MAG) se unen a NgR y no a p75. El receptor p75 carece de un dominio de unión para cualquiera de estas proteínas.
Activación de la proteína rho.
El trabajo de Kaplan y Miller [8] muestra que existe una interacción entre los receptores p75/NgR y el inhibidor de la disociación Rho GDP (Rho-GDI). Kaplan y Miller muestran que cuando Nogo se une a NgR, Rho-GDI se asocia con p75. Cuando Rho-GDI se dirige a p75, ya no está vinculado a Rho-GDP. Esto permite que el GTP se intercambie por GDP activando la proteína Rho. Rho-GTP, una Rho GTPasa , luego activa ROCK que fosforila otras proteínas que inhiben el crecimiento de neuritas. Cuando Nogo no está unido a NgR, p75 no se activa y Rho-GDI permanece unido a Rho-GDP. La proteína Rho permanece unida al GDP y permanece inactiva. Por lo tanto, ROCK no se activa y no puede cambiar los patrones de transcripción para inhibir el crecimiento neuronal.
Inhibición terapéutica
Es razonable que la inhibición del mecanismo anterior pueda ayudar a la recuperación de quienes padecen lesiones de la médula espinal. Una de esas terapias se encuentra actualmente en ensayos clínicos. La droga, llamada Cethrin, es producida por un grupo llamado Alseres. Cethrin es un inhibidor de ROCK y, por lo tanto, actúa en la vía anterior para prevenir la activación de ROCK, de modo que pueda ocurrir el crecimiento de neuritas. [9] [10] Cethrin se aplica como una pasta en el sitio de la lesión durante la cirugía de descompresión.
Regulación de la plasticidad de la corteza visual
"El receptor Nogo-66 (NgR) limita la plasticidad de la corteza visual impulsada por la experiencia" . [11] En ratones mutantes, el NgR no funcional resultó en una mejora de la plasticidad de la corteza visual después del período crítico de la edad adulta, de modo que la plasticidad adulta en los ratones mutantes se parecía a la plasticidad visual normal en los cerebros de ratones juveniles. [11] Esta función de NgR es de particular interés para el estudio de los trastornos visuales que pueden resultar de una entrada desequilibrada durante el período crítico , como la ambliopía . [11]
Ver también
Referencias
- ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000040608 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000043811 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ ab "Entrez Gene: receptor de reticulón 4 RTN4R".
- ^ Fournier AE, GrandPre T, Strittmatter SM (enero de 2001). "Identificación de un receptor que media la inhibición de la regeneración axonal de Nogo-66". Naturaleza . 409 (6818): 341–6. Código Bib :2001Natur.409..341F. doi :10.1038/35053072. PMID 11201742. S2CID 4404627.
- ^ Wang KC, Kim JA, Sivasankaran R, Segal R, He Z (noviembre de 2002). "P75 interactúa con el receptor Nogo como correceptor de Nogo, MAG y OMgp". Naturaleza . 420 (6911): 74–8. Código Bib :2002Natur.420...74W. doi : 10.1038/naturaleza01176. PMID 12422217. S2CID 4421741.
- ^ Kaplan DR, Miller FD (mayo de 2003). "Inhibición del crecimiento de axones: señales del receptor de neurotrofina p75". Nat. Neurociencias . 6 (5): 435–6. doi : 10.1038/nn0503-435 . PMID 12715005.
- ^ Baptiste DC, Fehlings MG (2006). "Enfoques farmacológicos para reparar la médula espinal lesionada". J. Neurotrauma . 23 (3–4): 318–34. doi :10.1089/neu.2006.23.318. PMID 16629619.
- ^ Baptiste DC, Fehlings MG (2007). "Actualización sobre el tratamiento de la lesión medular". Neurotrauma: nuevos conocimientos sobre patología y tratamiento . Progreso en la investigación del cerebro. vol. 161, págs. 217–33. doi :10.1016/S0079-6123(06)61015-7. ISBN 9780444530172. PMID 17618980.
- ^ abc McGee, AW; Yang, Y; Fischer, QS; Daw, noroeste; Strittmatter, SM (2005). "Plasticidad de la corteza visual impulsada por la experiencia limitada por la mielina y el receptor Nogo". Ciencia . 309 (5744): 2222–6. Código Bib : 2005 Ciencia... 309.2222M. doi : 10.1126/ciencia.1114362. PMC 2856689 . PMID 16195464.
Otras lecturas
- Ng CE, Tang BL (2002). "Nogos y el receptor Nogo-66: factores que inhiben la regeneración de las neuronas del SNC". J. Neurosci. Res . 67 (5): 559–65. doi : 10.1002/jnr.10134 . PMID 11891768.
- Ferraro GB (2007). "Refinando nuestra comprensión de la función de NgR1 durante la inhibición de la mielina". J. Neurociencias . 27 (43): 11451–2. doi :10.1523/JNEUROSCI.3419-07.2007. PMC 6673219 . PMID 17959786.
- Dunham I, Shimizu N, Roe BA, et al. (1999). "La secuencia de ADN del cromosoma 22 humano". Naturaleza . 402 (6761): 489–95. Código Bib :1999Natur.402..489D. doi : 10.1038/990031 . PMID 10591208.
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (2001). "Clonación de ADN mediante recombinación específica de sitio in vitro". Res del genoma . 10 (11): 1788–95. doi :10.1101/gr.143000. PMC 310948 . PMID 11076863.
- Fournier AE, GrandPre T, Strittmatter SM (2001). "Identificación de un receptor que media la inhibición de la regeneración axonal de Nogo-66". Naturaleza . 409 (6818): 341–6. Código Bib :2001Natur.409..341F. doi :10.1038/35053072. PMID 11201742. S2CID 4404627.
- Wiemann S, Weil B, Wellenreuther R, et al. (2001). "Hacia un catálogo de genes y proteínas humanos: secuenciación y análisis de 500 nuevos ADNc humanos que codifican proteínas completas". Res del genoma . 11 (3): 422–35. doi :10.1101/gr.GR1547R. PMC 311072 . PMID 11230166.
- Simpson JC, Wellenreuther R, Poustka A, et al. (2001). "Localización subcelular sistemática de nuevas proteínas identificadas mediante secuenciación de ADNc a gran escala". Representante EMBO . 1 (3): 287–92. doi : 10.1093/embo-reports/kvd058. PMC 1083732 . PMID 11256614.
- GrandPré T, Li S, Strittmatter SM (2002). "El péptido antagonista del receptor Nogo-66 promueve la regeneración axonal". Naturaleza . 417 (6888): 547–51. Código Bib :2002Natur.417..547G. doi :10.1038/417547a. PMID 12037567. S2CID 4414714.
- Wang KC, Koprivica V, Kim JA, et al. (2002). "La glicoproteína de oligodendrocitos-mielina es un ligando del receptor Nogo que inhibe el crecimiento de neuritas". Naturaleza . 417 (6892): 941–4. Código Bib :2002Natur.417..941W. doi : 10.1038/naturaleza00867. PMID 12068310. S2CID 5734715.
- Liu BP, Fournier A, GrandPré T, Strittmatter SM (2002). "Glicoproteína asociada a mielina como ligando funcional para el receptor Nogo-66". Ciencia . 297 (5584): 1190–3. Código Bib : 2002 Ciencia... 297.1190L. doi : 10.1126/ciencia.1073031 . PMID 12089450. S2CID 1357777.
- Domeniconi M, Cao Z, Spencer T, et al. (2002). "La glicoproteína asociada a mielina interactúa con el receptor Nogo66 para inhibir el crecimiento de neuritas". Neurona . 35 (2): 283–90. doi : 10.1016/S0896-6273(02)00770-5 . PMID 12160746.
- Woolf CJ, Bloechlinger S (2002). "Neurociencia. Se necesitan más de dos para Nogo". Ciencia . 297 (5584): 1132–4. doi : 10.1126/ciencia.1076247. PMID 12183616. S2CID 31823737.
- Josephson A, Trifunovski A, Widmer HR, et al. (2002). "Actividad del gen del receptor Nogo: localización celular y regulación del desarrollo del ARNm en ratones y humanos". J.Comp. Neurol . 453 (3): 292–304. doi :10.1002/cne.10408. PMID 12378589. S2CID 44785423.
- Wang KC, Kim JA, Sivasankaran R, et al. (2002). "P75 interactúa con el receptor Nogo como correceptor de Nogo, MAG y OMgp". Naturaleza . 420 (6911): 74–8. Código Bib :2002Natur.420...74W. doi : 10.1038/naturaleza01176. PMID 12422217. S2CID 4421741.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). "Generación y análisis inicial de más de 15.000 secuencias completas de ADNc humano y de ratón". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 99 (26): 16899–903. Código bibliográfico : 2002PNAS...9916899M. doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932.
- He XL, Bazán JF, McDermott G, et al. (2003). "Estructura del ectodominio del receptor Nogo: un módulo de reconocimiento implicado en la inhibición de la mielina". Neurona . 38 (2): 177–85. doi : 10.1016/S0896-6273(03)00232-0 . PMID 12718853.
- Barton WA, Liu BP, Tzvetkova D, et al. (2003). "Unión del inhibidor de estructura y crecimiento de axones del receptor Nogo-66 y proteínas relacionadas". EMBO J. 22 (13): 3291–302. doi :10.1093/emboj/cdg325. PMC 165649 . PMID 12839991.
- Clark HF, Gurney AL, Abaya E, et al. (2003). "La iniciativa de descubrimiento de proteínas secretadas (SPDI), un esfuerzo a gran escala para identificar nuevas proteínas transmembrana y secretadas por humanos: una evaluación bioinformática". Res del genoma . 13 (10): 2265–70. doi :10.1101/gr.1293003. PMC 403697 . PMID 12975309.
- Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T, et al. (2004). "Secuenciación completa y caracterización de 21.243 ADNc humanos de longitud completa". Nat. Genet . 36 (1): 40–5. doi : 10.1038/ng1285 . PMID 14702039.