El deterioro cognitivo inducido por radiación describe la posible correlación entre la radioterapia y el deterioro cognitivo . La radioterapia se utiliza principalmente en el tratamiento del cáncer. La radioterapia se puede utilizar para curar, cuidar o reducir el tamaño de los tumores que interfieren con la calidad de vida. A veces, la radioterapia se utiliza sola; otras veces se utiliza junto con la quimioterapia y la cirugía. Para las personas con tumores cerebrales, la radiación puede ser un tratamiento eficaz porque la quimioterapia suele ser menos eficaz debido a la barrera hematoencefálica. [ cita requerida ] Desafortunadamente para algunos pacientes, a medida que pasa el tiempo, las personas que recibieron radioterapia pueden comenzar a experimentar déficits en sus capacidades de aprendizaje, memoria y procesamiento de información espacial. Las capacidades de aprendizaje, memoria y procesamiento de información espacial dependen de la funcionalidad adecuada del hipocampo . Por lo tanto, cualquier disfunción del hipocampo dará lugar a déficits en la capacidad de aprendizaje, memoria y procesamiento de información espacial.
El hipocampo es una de las dos estructuras del sistema nervioso central donde continúa la neurogénesis después del nacimiento. La otra estructura que sufre neurogénesis es el bulbo olfatorio . Por lo tanto, se ha propuesto que la neurogénesis desempeña algún papel en la funcionalidad adecuada del hipocampo y del bulbo olfatorio. [1] Para probar esta propuesta, un grupo de ratas con neurogénesis hipocampal normal (control) fueron sometidas a un ejercicio de reconocimiento de ubicación que requería una función adecuada del hipocampo para completarse. Después, un segundo grupo de ratas (experimental) fueron sometidas al mismo ejercicio pero en ese ensayo se detuvo su neurogénesis en el hipocampo. Se encontró que el grupo experimental no era capaz de distinguir entre su territorio familiar e inexplorado. El grupo experimental pasó más tiempo explorando el territorio familiar, mientras que el grupo de control pasó más tiempo explorando el nuevo territorio. Los resultados indican que la neurogénesis en el hipocampo es importante para la memoria y la funcionalidad adecuada del hipocampo. [2] Por lo tanto, si la radioterapia inhibe la neurogénesis en el hipocampo, conduciría al deterioro cognitivo observado en los pacientes que han recibido esta radioterapia.
En estudios realizados con animales, de los que Monje y Palmer hablaron en "Radiation Injury and Neurogenesis", se ha demostrado que la radiación efectivamente disminuye o detiene por completo la neurogénesis en el hipocampo. Esta disminución de la neurogénesis se debe a la apoptosis de las neuronas, que suele producirse tras la irradiación. Sin embargo, no se ha demostrado si la apoptosis es un resultado directo de la propia radiación o si existen otros factores que provocan la apoptosis neuronal, a saber, cambios en el microambiente del hipocampo o daños en el conjunto de precursores. [3] Determinar la causa exacta de la apoptosis celular es importante porque entonces puede ser posible inhibir la apoptosis y revertir los efectos de la neurogénesis detenida.
La radiación ionizante se clasifica como neurotóxica. [4] Un estudio de cohorte de 2004 concluyó que la irradiación del cerebro con niveles de dosis que se superponen a los impartidos por la tomografía computarizada puede, al menos en algunos casos, afectar negativamente al desarrollo intelectual. [5] [6]
Se ha descubierto que la radioterapia en dosis de alrededor de "23,4 Gy " causa un deterioro cognitivo que es especialmente evidente en niños pequeños que se someten al tratamiento de tumores craneales, entre las edades de 5 y 11 años. Los estudios han descubierto, por ejemplo, que el coeficiente intelectual de los niños de 5 años disminuye cada año después del tratamiento en varios puntos adicionales, por lo que el coeficiente intelectual del niño disminuye y disminuye a medida que envejece, aunque puede estabilizarse en la edad adulta. [7]
En un estudio sueco de seguimiento con radioterapia, la radiación de 100 mGy en la cabeza durante la infancia provocó la aparición inicial de déficits cognitivos estadísticamente significativos. [5] De manera similar, se descubrió que la radiación de 1300-1500 mGy en la cabeza durante la infancia era aproximadamente la dosis umbral para el aumento inicial de tasas estadísticamente significativas de esquizofrenia. [8]
Según los resultados de un estudio en el que se solicitó la participación de los participantes y luego se examinó a los que estuvieron expuestos prenatalmente en Hiroshima y Nagasaki , aquellos que experimentaron la ráfaga repentina de radiación ionizante en los períodos de 8 a 15 y 16 a 25 semanas después de la gestación, especialmente entre los sobrevivientes más cercanos, tuvieron una tasa más alta de retraso mental grave, así como variación en el coeficiente intelectual (CI) y el rendimiento escolar. No se sabe con certeza si existe una dosis umbral por debajo de la cual uno o más de estos efectos de la exposición prenatal a la radiación ionizante no existan, aunque a partir del análisis de los datos limitados, se sugiere "0,1" Gy para ambos. [9] [8]
Los adultos que reciben una dosis aguda incapacitante de cuerpo entero (30 Gy) ven su rendimiento degradado casi inmediatamente y se vuelven ineficaces en varias horas. Una dosis de 5,3 a 8,3 Gy se considera letal en unos meses para la mitad de los adultos varones , pero no incapacitante de inmediato. El personal expuesto a esta cantidad de radiación ve su rendimiento cognitivo degradado en dos o tres horas. [10] [11] Dependiendo de lo físicamente exigentes que sean las tareas que deben realizar, y permanecen en este estado de incapacidad al menos dos días. Sin embargo, en ese momento experimentan un período de recuperación y pueden realizar tareas no exigentes durante unos seis días, después de los cuales recaen durante unas cuatro semanas. En este momento comienzan a mostrar síntomas de envenenamiento por radiación de suficiente gravedad para dejarlos totalmente ineficaces. La muerte sigue a aproximadamente la mitad de los hombres aproximadamente seis semanas después de la exposición.
Las náuseas y los vómitos suelen aparecer entre 24 y 48 horas después de la exposición a dosis leves (1 a 2 Gy ) de radiación. También se observan dolor de cabeza , fatiga y debilidad con la exposición leve. [12]
La exposición de adultos a 150−500 mSv da como resultado el comienzo de la observación de patología cerebrovascular, y la exposición a 300 mSv da como resultado el comienzo de la observación de efectos relacionados con la dosis neuropsiquiátricos y neurofisiológicos. [8] Se ha demostrado con evidencias epidemiológicas que las dosis equivalentes acumuladas superiores a 500 mSv de radiación ionizante en la cabeza causan daño aterosclerótico cerebrovascular, aumentando así las probabilidades de accidente cerebrovascular en la vida posterior. [13] La dosis equivalente de rayos X de 0,5 Gy (500 mGy) es de 500 mSv. [14]
Estudios recientes han demostrado que después de la radioterapia se produce una disminución de la neurogénesis en el hipocampo. La disminución de la neurogénesis es el resultado de una reducción del conjunto de células madre debido a la apoptosis. Sin embargo, sigue existiendo la duda de si la radioterapia produce una ablación completa del conjunto de células madre en el hipocampo o si algunas células madre sobreviven. Monje y Palmer han realizado estudios en animales para determinar si se produce una ablación aguda del conjunto de células madre. En el estudio, se sometió a ratas a una dosis de radiación de 10 Gy. La dosis de radiación de 10 Gy es comparable a la utilizada en la radioterapia en humanos. Un mes después de la recepción de la dosis, se aislaron y cultivaron con éxito células precursoras vivas del hipocampo de estas ratas. Por lo tanto, no se produce una ablación completa del conjunto de células precursoras mediante la irradiación. [3]
Las células precursoras pueden resultar dañadas por la radiación. Este daño a las células puede impedir que las células precursoras se diferencien en neuronas y dar lugar a una disminución de la neurogénesis. Para determinar si las células precursoras tienen una capacidad deteriorada para diferenciarse, Fike et al. prepararon dos cultivos. Uno de estos cultivos contenía células precursoras del hipocampo de una rata irradiada y el segundo cultivo contenía células precursoras no irradiadas del hipocampo de una rata. A continuación, se observaron las células precursoras mientras continuaban desarrollándose. Los resultados indicaron que el cultivo irradiado contenía una mayor cantidad de neuronas y células gliales diferenciadas en comparación con el control. También se encontró que las proporciones de células gliales a neuronas en ambos cultivos eran similares. [15] Estos resultados sugieren que la radiación no afectó a la capacidad de las células precursoras para diferenciarse en neuronas y, por lo tanto, la neurogénesis sigue siendo posible.
El microambiente es un componente importante a considerar para la supervivencia y diferenciación de los precursores. Es el microambiente el que proporciona las señales a las células precursoras que las ayudan a sobrevivir, proliferar y diferenciarse. Para determinar si el microambiente se altera como resultado de la radiación, Fike et al. realizaron un estudio en animales en el que células madre altamente enriquecidas, marcadas con BrdU y no irradiadas de un hipocampo de rata se implantaron en un hipocampo que había sido irradiado un mes antes. Las células madre se dejaron permanecer en la rata viva durante 3 a 4 semanas. Después, se sacrificó a la rata y se observaron las células madre mediante inmunohistoquímica y microscopía confocal. Los resultados muestran que la supervivencia de las células madre fue similar a la encontrada en un sujeto de control (hipocampo de rata normal); sin embargo, el número de neuronas generadas disminuyó en un 81%. Por lo tanto, las alteraciones del microambiente posteriores a la radiación pueden conducir a una disminución de la neurogénesis. [15]
Además, los estudios mencionados por Fike et al. encontraron que hay dos diferencias principales entre el hipocampo de una rata irradiada y una rata no irradiada que son parte del microambiente. Hubo una cantidad significativamente mayor de células de microglia activadas en el hipocampo de las ratas irradiadas en comparación con las ratas no irradiadas. [16] La presencia de células de microglia es característica de la respuesta inflamatoria que probablemente se deba a la exposición a la radiación. También se interrumpió la agrupación esperada de células madre alrededor de la vasculatura del hipocampo. [15] Por lo tanto, centrarse en la activación de la microglia, la respuesta inflamatoria y la microvasculatura puede producir un vínculo directo con la disminución de la neurogénesis después de la irradiación.
La radioterapia suele provocar una inflamación crónica y, en el cerebro, esta respuesta inflamatoria se presenta en forma de células microgliales activadas. Una vez activadas, estas células microgliales comienzan a liberar hormonas del estrés y varias citocinas proinflamatorias . [16] [17] Parte de lo que liberan las células microgliales activadas, como la hormona del estrés glucocorticoide, puede provocar una disminución de la neurogénesis. Para investigar este concepto, Monje et al. realizaron un estudio en animales para determinar las citocinas u hormonas del estrés específicas que liberaban las células microgliales activadas que disminuyen la neurogénesis en un hipocampo irradiado. En este estudio, las células microgliales se expusieron a lipopolisacáridos bacterianos para provocar una respuesta inflamatoria, activando así las células microgliales. Estas células microgliales activadas se cocultivaron luego con células madre neurales hipocampales normales. Además, como control, las células microgliales no activadas se cocultivaron con células madre neurales hipocampales normales. Al comparar los dos cocultivos, se determinó que la neurogénesis en el cultivo de células de microglia activadas fue un 50% menor que en el control. También se realizó un segundo estudio para asegurar que la disminución de la neurogénesis fuera el resultado de las citocinas liberadas y no del contacto de célula a célula de la microglia y las células madre. En este estudio, las células madre neuronales se cultivaron en medios preacondicionados a partir de células de microglia activadas y se realizó una comparación con células madre neuronales cultivadas en medios simples. Los resultados de este estudio indicaron que la neurogénesis también mostró una disminución similar en el cultivo de medios preacondicionados frente al control. [17]
Cuando las células de la microglia se activan, liberan las citocinas proinflamatorias IL-1β, TNF-α, INF-γ e IL-6. Para identificar las citocinas que disminuyeron la neurogénesis, Monje et al. permitieron que las células progenitoras se diferenciaran mientras estaban expuestas a cada citocina. Los resultados del estudio mostraron que solo la exposición a IL-6 recombinante y TNF-α redujo significativamente la neurogénesis. Luego, se inhibió la IL-6 y se restableció la neurogénesis. Esto implica que la IL-6 es la principal citocina responsable de la disminución de la neurogénesis en el hipocampo. [17]
La microvasculatura de la zona subgranular, ubicada en el giro dentado del hipocampo, desempeña un papel importante en la neurogénesis. A medida que las células precursoras se desarrollan en la zona subgranular, forman grupos. Estos grupos suelen contener docenas de células. Los grupos están formados por células endoteliales y células precursoras neuronales que tienen la capacidad de diferenciarse en neuronas o células gliales. Con el tiempo, estos grupos finalmente migran hacia microvasos en la zona subgranular. A medida que los grupos se acercan a los vasos, algunas de las células precursoras se diferencian en células gliales y, finalmente, las células precursoras restantes se diferenciarán en neuronas. Tras la investigación de la estrecha asociación entre los vasos y los grupos, es evidente que la migración real de las células precursoras a estos vasos no es aleatoria. [18] Dado que las células endoteliales que forman la pared de los vasos secretan factor neurotrófico derivado del cerebro , es plausible que las células precursoras neuronales migren a esas regiones para crecer, sobrevivir y diferenciarse. [19] Además, dado que los grupos contienen células endoteliales, podrían ser atraídos por el factor de crecimiento endotelial vascular que se libera en el área de los vasos para promover la supervivencia endotelial y la angiogénesis. [19] Sin embargo, como se señaló anteriormente, la agrupación a lo largo de los capilares en la zona subgranular disminuye cuando el cerebro está sujeto a radiación. [15] El razonamiento exacto para esta interrupción de la asociación cercana entre el grupo y los vasos sigue siendo desconocido. Es posible que cualquier señalización que normalmente atraería a los grupos a la región, por ejemplo, el factor de crecimiento derivado del hueso y el factor de crecimiento endotelial vascular, pueda suprimirse.
La neurogénesis en el hipocampo suele disminuir después de la exposición a la radiación y suele provocar un deterioro cognitivo en los pacientes sometidos a radioterapia. Como se ha comentado anteriormente, la disminución de la neurogénesis está muy influida por los cambios en el microambiente del hipocampo tras la exposición a la radiación. En concreto, la alteración de la asociación de cúmulos y vasos en la zona subgranular del giro dentado y las citocinas liberadas por la microglía activada como parte de la respuesta inflamatoria perjudican la neurogénesis en el hipocampo irradiado. Por ello, varios estudios han utilizado este conocimiento para revertir la reducción de la neurogénesis en el hipocampo irradiado. En un estudio, se administró un tratamiento con indometacina a la rata irradiada durante y después del tratamiento de irradiación. Se descubrió que el tratamiento con indometacina provocó una disminución del 35% en la cantidad de microglía activada por giro dentado en comparación con la activación de la microglía en ratas irradiadas sin tratamiento con indometacina. Esta disminución de la activación de la microglía reduce la cantidad de citocinas y la liberación de hormonas del estrés, lo que reduce el efecto de la respuesta inflamatoria. Cuando se cuantificó el número de células precursoras que adoptaban un destino neuronal, se determinó que la proporción de neuronas a células gliales aumentó. Este aumento en la neurogénesis fue solo del 20-25% del observado en animales de control. Sin embargo, en este estudio la respuesta inflamatoria no se eliminó por completo, y algunas citocinas u hormonas del estrés continuaron siendo secretadas por las células de microglia activadas restantes, lo que provocó la reducción de la neurogénesis. [17] En un segundo estudio, la cascada inflamatoria también se bloqueó en otra etapa. Este estudio se centró principalmente en la vía de la quinasa terminal NH2 c-Jun que, cuando se activa, da como resultado la apoptosis de las neuronas. Esta vía se eligió porque, tras la irradiación, es la única proteína quinasa activada por mitógenos que se activa. Las proteínas quinasas activadas por mitógenos son importantes para la regulación de la migración, la proliferación, la diferenciación y la apoptosis. La vía JNK es activada por citocinas liberadas por células de microglia activadas, y el bloqueo de esta vía reduce significativamente la apoptosis neuronal. En el estudio, se inhibió la JNK utilizando una dosis de 5 μM de SP600125, lo que dio como resultado una disminución de la apoptosis de las células madre neuronales. Esta disminución de la apoptosis da como resultado una mayor recuperación neuronal. [20]
En trabajos anteriores, se ha utilizado el enriquecimiento ambiental para determinar su efecto sobre la actividad cerebral. En estos estudios, el enriquecimiento ambiental ha tenido un impacto positivo en la funcionalidad cerebral tanto en animales normales y sanos como en animales que habían sufrido una lesión cerebral grave. Elodie Bruel-Jungerman et al. ya han demostrado que someter a los animales a ejercicios de aprendizaje que dependen en gran medida del hipocampo da como resultado un aumento de la neurogénesis. [1] Por lo tanto, se plantea la cuestión de si el enriquecimiento ambiental puede mejorar la neurogénesis en un hipocampo irradiado. En un estudio realizado por Fan et al., se probaron los efectos del enriquecimiento ambiental en jerbos. Se utilizaron cuatro grupos de jerbos para este experimento, donde el grupo uno consistió en animales no irradiados que vivían en un entorno estándar, el grupo dos fueron animales no irradiados que vivían en un entorno enriquecido, el grupo tres fueron animales irradiados que vivían en un entorno estándar y el grupo cuatro fueron animales irradiados que vivían en un entorno enriquecido. Después de dos meses de mantener a los jerbos en los ambientes requeridos, se los sacrificó y se les extrajo tejido del hipocampo para su análisis. Se encontró que el número de neuronas precursoras que se diferenciaron en neuronas del grupo cuatro (ambiente irradiado y enriquecido) fue significativamente mayor que el grupo tres (ambiente irradiado y estándar). De manera similar, el número de células precursoras de neuronas fue mayor en el grupo dos (ambiente no irradiado y enriquecido), en comparación con el grupo uno (ambiente no irradiado y estándar). Los resultados indican que la neurogénesis aumentó en los animales que estuvieron expuestos al ambiente enriquecido, en comparación con los animales en el ambiente estándar. Este resultado indica que el enriquecimiento ambiental puede de hecho aumentar la neurogénesis y revertir el deterioro cognitivo. [21]
los rayos X, el factor de ponderación de la radiación es igual a uno; por lo que la dosis equivalente en unidades Sv es igual a la dosis absorbida en Gy.