Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
El homólogo de RAD52 (S. cerevisiae) , también conocido como RAD52 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen RAD52 . [5] [6]
Función
La proteína codificada por este gen comparte similitudes con la proteína Rad52 de Saccharomyces cerevisiae , una proteína importante para la reparación de roturas de doble cadena de ADN y la recombinación homóloga . Se ha demostrado que este producto génico se une a los extremos de ADN monocatenario y media la interacción ADN-ADN necesaria para la hibridación de cadenas de ADN complementarias . También se descubrió que interactúa con la proteína de recombinación de ADN RAD51 , lo que sugiere su papel en la recombinación y reparación de ADN relacionada con RAD51. [6]
Papel en la reparación de la recombinación del ADN
RAD52 media la función de RAD51 en la reparación recombinatoria homóloga (HRR) tanto en la levadura Saccharomyces cerevisiae como en células de mamíferos de ratones y humanos. Sin embargo, la proteína RAD52 tiene funciones claramente diferentes en la HRR de la levadura y los humanos. En S. cerevisiae , la proteína Rad52, actuando sola, facilita la carga de la proteína Rad51 en el ADN monocatenario pre-recubierto con proteína de replicación A en la fase presináptica de la recombinación. [7] [8]
Sin embargo, en ratones y humanos, BRCA2 media principalmente el ensamblaje ordenado de RAD51 en ssDNA, la forma que es activa para el apareamiento homólogo y la invasión de hebras. [9] BRCA2 también redirige RAD51 desde dsDNA y previene la disociación de ssDNA. [9] Además, los cuatro parálogos de RAD51 , que consisten en RAD51B ( RAD51L1 ), RAD51C (RAD51L2), RAD51D ( RAD51L3 ), XRCC2 forman un complejo llamado complejo BCDX2. Este complejo participa en el reclutamiento o estabilización de RAD51 en sitios dañados. [10] El complejo BCDX2 parece actuar facilitando el ensamblaje o estabilidad del filamento de nucleoproteína RAD51 . Sin embargo, en presencia de una mutación BRCA2, el RAD52 humano puede mediar el ensamblaje de RAD51 en ssDNA y sustituir a BRCA2 en la reparación del ADN recombinacional homólogo , [11] aunque con menor eficiencia que BRCA2.
Además, el RAD52 humano, en combinación con ERCC1 , promueve la vía de reparación del ADN homólogo propensa a errores de la hibridación de cadena sencilla. [12] Aunque propensa a errores, esta vía de reparación puede ser necesaria para la supervivencia de las células con daño en el ADN que no se puede reparar de otra manera.
El RAD52 humano también tiene un papel importante en la reparación de roturas de doble cadena de ADN en sitios de transcripción activa durante la fase G0/G1 del ciclo celular. La reparación de estas roturas de doble cadena parece utilizar un mecanismo de recombinación basado en una plantilla de ARN dependiente de RAD52. [13] La proteína del síndrome de Cockayne B (CSB) (codificada por ERCC6 ) se localiza en roturas de doble cadena en sitios de transcripción activa, seguida de RAD51 , RAD51C y RAD52 para llevar a cabo la reparación recombinatoria homóloga utilizando el ARN recién sintetizado como plantilla. [13]
Los microARN y el riesgo de cáncer
Las tres regiones no traducidas principales (3'UTR) de los ARN mensajeros (ARNm) suelen contener secuencias reguladoras que pueden provocar el silenciamiento postranscripcional del ARN . Estas 3'-UTR suelen contener sitios de unión para microARN (miARN). Al unirse a sitios específicos dentro de la 3'-UTR, los miARN pueden disminuir la expresión génica de varios ARNm ya sea inhibiendo la traducción o provocando directamente la degradación de la transcripción.
Los microARN (miARN) parecen regular la expresión de más del 60% de los genes codificadores de proteínas del genoma humano. [14] Un microARN, miR-210 , reprime RAD52. [15] Como señalaron Devlin et al., miR-210 se regula positivamente en la mayoría de los tumores sólidos y afecta negativamente el resultado clínico. [16]
El 3'-UTR de RAD52 también tiene un sitio de unión para el microARN let-7 . Las mujeres con un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el sitio de unión para let-7 (rs7963551), que causa una unión reducida de let-7, probablemente tengan una mayor expresión de RAD52 (como se demostró para este SNP en el hígado [17] ). Las mujeres con este SNP en el 3'UTR de RAD52 mostraron un riesgo reducido de cáncer de mama con una razón de probabilidades de 0,84, intervalo de confianza del 95% de 0,75-0,95. [18]
En una población china Han, el mismo SNP mencionado anteriormente en el 3'-UTR del sitio de unión de RAD52 para let-7 (rs7963551) redujo el riesgo de glioma. El riesgo de glioma asociado con el genotipo RAD52 rs7963551 tuvo una razón de probabilidades (en comparación con aquellos sin el SNP) de 0,44 para aquellos mayores de 41 años, y una razón de probabilidades de 0,58 para aquellos de 41 años o menos. [19]
Li et al. [17] encontraron una disminución significativa del riesgo de carcinoma hepático celular entre individuos con el genotipo CC rs7963551 de RAD52 (el mismo SNP mencionado anteriormente) en comparación con aquellos con el genotipo AA en una población china. También encontraron que en 44 muestras de tejido hepático humano normal, la presencia del SNP rs7963551 se asoció con un aumento significativo de la expresión del ARNm de RAD52.
Por lo tanto, el aumento de la expresión de RAD52 tiene un efecto protector contra diversos tipos de cáncer.
Naccarati et al. [20] realizaron otro estudio sobre los sitios de unión de microARN alterados en RAD52 y sus efectos sobre la susceptibilidad al cáncer . Encontraron dos sitios de unión de microARN de RAD52 que se alteraban con frecuencia y tenían un efecto sobre el riesgo de cáncer de colon. Los individuos con un SNP homocigoto o heterocigoto en rs1051669 tenían un mayor riesgo de cáncer de colon (OR 1,78, IC del 95 % 1,13-2,80, p = 0,01 para homocigotos y OR 1,72, IC del 95 % 1,10-2,692, p = 0,02 para heterocigotos). Los portadores heterocigotos del otro SNP de RAD52 (rs11571475) tenían un menor riesgo de cáncer de colon (OR 0,76, IC del 95 % 0,58-1,00, p = 0,05). De los 21 genes de la vía de reparación recombinatoria homóloga y los 7 genes de la vía de unión de extremos no homólogos examinados, los únicos SNP encontrados en las regiones de unión de microARN que tenían una frecuencia suficientemente alta para evaluarse y que afectaban los riesgos de cáncer de colon fueron los dos en RAD52 y uno en MRE11A .
El daño del ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer, [21] y las deficiencias en la reparación del ADN parecen ser la base de muchas formas de cáncer. [22] Si la reparación del ADN es deficiente, el daño del ADN tiende a acumularse. Este daño excesivo del ADN puede aumentar los errores mutacionales durante la replicación del ADN debido a la síntesis de translesión propensa a errores . El daño excesivo del ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [23] [24] Estas mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar al cáncer . El aumento o la deficiencia frecuentes inducidos por microARN de la reparación del ADN mediada por RAD52 debido a alteraciones de la unión de microARN probablemente contribuyan a la prevención o progresión de los cánceres de mama, cerebro, hígado o colon.
Interacciones
Se ha demostrado que RAD52 interactúa con RAD51. [25] Rad52 facilitará la carga de Rad51 en ssDNA al interferir con la proteína RPA .
Complementación intragénica
Cuando varias copias de un polipéptido codificado por un gen forman un agregado, esta estructura proteica se denomina multímero. Cuando un multímero se forma a partir de polipéptidos producidos por dos alelos mutantes diferentes de un gen particular, el multímero mixto puede exhibir una mayor actividad funcional que los multímeros no mezclados formados por cada uno de los mutantes solos. En tal caso, el fenómeno se denomina complementación intragénica . Se encontró que un alelo mutante RAD52 de Saccharomyces cerevisiae que expresa una proteína truncada C-terminal complementaba otros alelos mutantes RAD52 sin sentido . [26] Este hallazgo de complementación intragénica sugiere que la proteína RAD52 tiene una estructura multimérica que permite interacciones cooperativas entre los monómeros constituyentes.
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