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RAC1

El sustrato 1 de la toxina botulínica C3 relacionada con Ras es una proteína que en los humanos está codificada por el gen RAC1 . [5] [6] Este gen puede producir una variedad de versiones empalmadas alternativamente de la proteína Rac1, que parecen llevar a cabo diferentes funciones. [7]

Función

Rac1 es una proteína G de señalización pequeña (~21 kDa) (más específicamente, una GTPasa ) y es miembro de la subfamilia Rac de la familia Rho de GTPasas . Los miembros de esta superfamilia parecen regular una amplia gama de eventos celulares, incluido el control de la translocación de GLUT4 [8] [9] a la captación de glucosa, el crecimiento celular , la reorganización del citoesqueleto , la citotoxicidad antimicrobiana [10] y la activación de las proteínas quinasas . [11]

Rac1 es un regulador pleiotrópico de muchos procesos celulares, incluido el ciclo celular, la adhesión célula-célula, la motilidad (a través de la red de actina) y la diferenciación epitelial (que se propone necesaria para mantener las células madre epidérmicas).

Papel en el transporte de glucosa

Rac1 se expresa en cantidades significativas en tejidos sensibles a la insulina, como el tejido adiposo y el músculo esquelético. Aquí, Rac1 regula la translocación de vesículas GLUT4 transportadoras de glucosa desde los compartimentos intracelulares hasta la membrana plasmática. [9] [12] [13] En respuesta a la insulina , esto permite que la glucosa en sangre ingrese a la célula para reducir la glucosa en sangre. En condiciones de obesidad y diabetes tipo 2 , la señalización de Rac1 en el músculo esquelético es disfuncional, lo que sugiere que Rac1 contribuye a la progresión de la enfermedad. La proteína Rac1 también es necesaria para la captación de glucosa en el músculo esquelético activado por el ejercicio [8] [14] y el estiramiento muscular. [15]

Importancia clínica

Cáncer

Junto con otras subfamilias de proteínas Rac y Rho, ejercen un papel regulador importante específicamente en la motilidad celular y el crecimiento celular. Rac1 tiene una expresión tisular ubicua e impulsa la motilidad celular mediante la formación de lamelipodios . [16] Para que las células cancerosas crezcan e invadan tejidos locales y distantes, la desregulación de la motilidad celular es uno de los eventos distintivos en la invasión y metástasis de células cancerosas. [17] La ​​sobreexpresión de un Rac1 V12 constitutivamente activo en ratones causó un tumor que es fenotípicamente indistinguible del sarcoma de Kaposi humano. [18] Se ha demostrado que las mutaciones activadoras o de ganancia de función de Rac1 desempeñan papeles activos en la promoción del movimiento celular de tipo mesenquimal asistido por el complejo proteico NEDD9 y DOCK3 . [19] Tal motilidad celular anormal puede resultar en la transición epitelial mesenquimal (EMT), un mecanismo impulsor de la metástasis tumoral, así como la recaída tumoral resistente a fármacos. [20] [21]

Recientemente se han descubierto mutaciones activadoras en Rac1 en estudios genómicos a gran escala que involucran melanoma [22] [23] [24] y cáncer de pulmón de células no pequeñas . [25] Como resultado, Rac1 se considera un objetivo terapéutico para muchas de estas enfermedades. [26]

Otras enfermedades

Las mutaciones de la línea germinal RAC1 dominantes negativas o constitutivamente activas causan diversos fenotipos que se han agrupado como retraso mental tipo 48. [27] La ​​mayoría de las mutaciones causan microcefalia , mientras que algunos cambios específicos parecen resultar en macrocefalia .

Como objetivo farmacológico

Algunos estudios recientes también han explotado la terapia dirigida para suprimir el crecimiento tumoral mediante la inhibición farmacológica de la actividad de Rac1 en el melanoma metastásico y el cáncer de hígado, así como en el cáncer de mama humano. [28] [29] [30] Por ejemplo, la inhibición de la vía dependiente de Rac1 resultó en la reversión de los fenotipos de las células tumorales, lo que sugiere que Rac1 es un marcador predictivo y un objetivo terapéutico para el cáncer de mama resistente al trastuzumab. [29] Sin embargo, dado el papel de Rac1 en el transporte de glucosa, los medicamentos que inhiben Rac1 podrían ser potencialmente perjudiciales para la homeostasis de la glucosa.

Interacciones

Se ha demostrado que RAC1 interactúa con:

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