Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
El receptor del retículo 4 ( RTN4R ), también conocido como receptor Nogo-66 ( NgR ) o receptor Nogo 1, es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen RTN4R . [5] Este gen codifica el receptor del retículo 4 , la glicoproteína de mielina de oligodendrocito y la glicoproteína asociada a la mielina . Este receptor media la inhibición del crecimiento axonal y puede desempeñar un papel en la regulación de la regeneración y la plasticidad axonal en el sistema nervioso central adulto. [5]
Función
El receptor Nogo-66 (NgR) es un receptor de unión de alta afinidad para una región de Nogo , una proteína asociada a la mielina que inhibe el crecimiento axonal . Strittmatter y sus colegas [6] identificaron el NgR utilizando una estrategia de clonación de expresión.
El NgR está implicado en la plasticidad y regeneración neuronal . Su importancia relativa en la mediación de la inhibición de la mielina in vitro e in vivo es actualmente objeto de intensa investigación, ya que esta proteína podría ser un buen objetivo farmacológico para el tratamiento de diversas enfermedades neurológicas, como la lesión de la médula espinal y el accidente cerebrovascular.
Vía Nogo: quinasa rho
Si bien no se comprende por completo la vía completa, se ha esclarecido la relación entre NgR y el crecimiento neuronal. NgR es una proteína de membrana que, cuando se une al inhibidor del crecimiento de neuritas (Nogo), inhibe el crecimiento celular a través de la activación de la quinasa rho (ROCK).
Activación de p75 por NgR
Se sabía que NgR, Nogo y otro receptor de membrana llamado p75 estaban involucrados en la inhibición del crecimiento de las neuritas. A través de una variedad de procedimientos experimentales, Wang et al. [7] pudieron identificar la relación bioquímica entre NgR y p75. Primero, se observó que cuando se eliminó p75 en ratones, ya no se observó inhibición del crecimiento. Completar los ensayos de unión y co-inmunoprecipitaciones reveló que p75 y NgR no estaban unidos entre sí a través de la membrana celular. Sin embargo, la mutación de p75 o NgR dio como resultado una proteína truncada que ayudaría a revelar las interacciones de unión. Cuando se eliminaron los dominios extracelulares de los receptores, no se observó inhibición del crecimiento. Esto sugeriría que los receptores interactúan extracelularmente. Además, se reafirmó que Nogo y la glicoproteína asociada a la mielina (MAG) se unen a NgR y no a p75. El receptor p75 carece de un dominio de unión para cualquiera de estas proteínas.
Activación de la proteína rho
El trabajo de Kaplan y Miller [8] muestra que existe una interacción entre los receptores p75/NgR y el inhibidor de la disociación de GDP de Rho (Rho-GDI). Kaplan y Miller muestran que cuando Nogo se une a NgR, Rho-GDI se asocia con p75. Cuando Rho-GDI se une a p75, ya no está unido a Rho-GDP. Esto permite que GTP se intercambie por GDP activando la proteína Rho. Rho-GTP, una GTPasa de Rho , activa entonces a ROCK que fosforila otras proteínas que inhiben el crecimiento de las neuritas. Cuando Nogo no está unido a NgR, p75 no se activa y Rho-GDI permanece unido a Rho-GDP. La proteína Rho permanece unida a GDP y permanece inactiva. Por lo tanto, ROCK no se activa y no puede cambiar los patrones de transcripción para inhibir el crecimiento neuronal.
Inhibición terapéutica
Es razonable pensar que la inhibición del mecanismo mencionado anteriormente podría ayudar a la recuperación de quienes sufren lesiones de la médula espinal. Una de estas terapias se encuentra actualmente en ensayos clínicos. El fármaco, llamado Cethrin, es producido por un grupo llamado Alseres. Cethrin es un inhibidor de ROCK y, por lo tanto, actúa en la vía mencionada para evitar la activación de ROCK, de modo que pueda producirse el crecimiento de neuritas. [9] [10] Cethrin se aplica como una pasta en el lugar de la lesión durante la cirugía de descompresión.
Regulación de la plasticidad de la corteza visual
El receptor Nogo-66 (NgR) limita la plasticidad de la corteza visual impulsada por la experiencia . [11] En ratones mutantes, el NgR no funcional resultó en una mejora de la plasticidad de la corteza visual después del período crítico en la edad adulta, de modo que la plasticidad adulta en los ratones mutantes se parecía a la plasticidad visual normal en los cerebros de ratones juveniles. [11] Esta función del NgR es de particular interés para el estudio de los trastornos visuales que pueden resultar de una entrada desequilibrada durante el período crítico , como la ambliopía . [11]
Véase también
Referencias
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Lectura adicional
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