Diferentes ARN mensajeros del mismo locus
En genética , las isoformas genéticas son ARNm que se producen a partir del mismo locus pero son diferentes en sus sitios de inicio de transcripción (TSS), secuencias de ADN codificantes de proteínas (CDS) y/o regiones no traducidas (UTR), lo que potencialmente altera la función genética .
Los elementos reguladores cis en el promotor contienen secuencias reconocidas por los factores de transcripción y la maquinaria de transcripción basal. Por lo tanto, la ubicación del TSS es importante para comprender la biogénesis de isoformas específicas. La idea de que diferentes socios de unión confieren diferentes propiedades funcionales ha sido bien estudiada en la regulación génica específica de tejido. [1] Por ejemplo, el mismo factor de transcripción (TF) puede dirigir la expresión génica en diferentes tejidos simplemente uniéndose con diferentes TSS en cada tejido. [2] Las isoformas que albergan cambios en el CDS han sido las más caracterizadas porque comúnmente dan lugar a proteínas con diferentes propiedades funcionales. [3] Los UTR regulan los niveles de transcripción primaria de numerosas formas: estabilidad de la transcripción, plegamiento y recambio, así como eficiencia de la traducción. Los UTR son a menudo el objetivo de los miRNA , que normalmente regulan a la baja la expresión de la transcripción al desencadenar la degradación o detener la traducción. [4]
Las isoformas de los genes se pueden secuenciar mediante la secuenciación shotgun del transcriptoma completo ( RNA-Seq ). [4] Recientemente se han logrado algunos avances para caracterizar las isoformas conocidas de los genes asociados a la regeneración (RAG) mediante RNA-Seq, lo que es importante para comprender la diversidad de isoformas en el SNC. [5] [6]
Ejemplos
ATF3
El factor de transcripción activador 3 ( Atf3 ) es un RAG conocido con numerosos promotores. La expresión de Atf3 aumenta después de una lesión nerviosa y la sobreexpresión de una forma constitutivamente activa de Atf3 aumenta la tasa de regeneración de los nervios periféricos. [7] Hasta el momento se han identificado cuatro isoformas de Atf3 en los ganglios de la raíz dorsal (DRG). Estas cuatro isoformas difieren en TSS y una difiere en CDS. Sin embargo, no está claro qué promotores se utilizan en la regeneración de las neuronas DRG. [8]
PTEN
El homólogo de fosfatasa y tensina ( Pten ) se identificó originalmente como un gen supresor de tumores. [9] Estudios recientes encontraron que Pten también suprimía la regeneración axonal en células ganglionares de la retina , tracto corticoespinal y neuronas DRG. [10] [11] [12] Hasta ahora se han identificado y analizado 3 isoformas de Pten (Pten, PtenJ1 y Pten J2). Pten J1 es idéntico en secuencia a la isoforma Pten convencional excepto por una diferencia en TSS y un pequeño cambio en el CDS. Pten J2 tiene un CDS truncado, un sitio de inicio de transcripción alternativo y un 3' UTR más largo en comparación con la isoforma Pten convencional expresada dentro de las neuronas. El CDS truncado codifica una proteína que carece de un dominio de fosfato. Además, la sobreexpresión de Pten J2 y Pten en neuronas corticales primarias no influye en la regeneración axonal. Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que Pten J2 funciona como ARN regulador para inhibir la actividad de Pten. [8]
Véase también
Referencias
- ^ Mitchell PJ, Tjian R (julio de 1989). "Regulación transcripcional en células de mamíferos por proteínas de unión a ADN específicas de secuencia". Science . 245 (4916): 371–8. Bibcode :1989Sci...245..371M. doi :10.1126/science.2667136. PMID 2667136.
- ^ Yu X, Lin J, Zack DJ, Qian J (2006). "Análisis computacional de la regulación génica combinatoria específica de tejido: predicción de la interacción entre factores de transcripción en tejidos humanos". Nucleic Acids Res . 34 (17): 4925–36. doi :10.1093/nar/gkl595. PMC 1635265 . PMID 16982645.
- ^ Breitbart RE, Andreadis A, Nadal-Ginard B (1987). "Empalme alternativo: un mecanismo ubicuo para la generación de múltiples isoformas proteicas a partir de genes individuales". Annu. Rev. Biochem . 56 : 467–95. doi :10.1146/annurev.bi.56.070187.002343. PMID 3304142.
- ^ ab van der Velden AW, Thomas AA (enero de 1999). "El papel de la región 5' no traducida de un ARNm en la regulación de la traducción durante el desarrollo". Int. J. Biochem. Cell Biol . 31 (1): 87–106. doi :10.1016/S1357-2725(98)00134-4. PMID 10216946.
- ^ Wu JQ, Habegger L, Noisa P, Szekely A, Qiu C, Hutchison S, Raha D, Egholm M, Lin H, Weissman S, Cui W, Gerstein M, Snyder M (marzo de 2010). "Transcriptomas dinámicos durante la diferenciación neuronal de células madre embrionarias humanas revelados por secuenciación de extremos cortos, largos y emparejados" (PDF) . Proc. Natl. Sci. USA . 107 (11): 5254–9. Bibcode :2010PNAS..107.5254W. doi : 10.1073/pnas.0914114107 . PMC 2841935 . PMID 20194744.
- ^ Barbara Treutlein; Ozgun Gokce; Stephen R. Quake; Thomas C. Südhof (2014). "Cartografía del empalme alternativo de neurexina mapeada mediante secuenciación de ARNm de lectura larga de una sola molécula". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (13): E1291–E1299. Bibcode :2014PNAS..111E1291T. doi : 10.1073/pnas.1403244111 . PMC 3977267 . PMID 24639501.
- ^ Seijffers R, Mills CD, Woolf CJ (julio de 2007). "ATF3 aumenta el estado de crecimiento intrínseco de las neuronas DRG para mejorar la regeneración de los nervios periféricos". J. Neurosci . 27 (30): 7911–20. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5313-06.2007 . PMC 6672733 . PMID 17652582.
- ^ ab Lerch JK, Kuo F, Motti D, Morris R, Bixby JL, Lemmon VP (2012). "Diversidad y regulación de isoformas en neuronas periféricas y centrales reveladas a través de RNA-Seq". PLOS ONE . 7 (1): e30417. Bibcode :2012PLoSO...730417L. doi : 10.1371/journal.pone.0030417 . PMC 3260295 . PMID 22272348.
- ^ Lee JO, Yang H, Georgescu MM, Di Cristofano A, Maehama T, Shi Y, Dixon JE, Pandolfi P, Pavletich NP (octubre de 1999). "Estructura cristalina del supresor tumoral PTEN: implicaciones para su actividad de fosfatasa de fosfoinosítido y asociación con la membrana". Cell . 99 (3): 323–34. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81663-3 . PMID 10555148.
- ^ Park KK, Liu K, Hu Y, Smith PD, Wang C, Cai B, Xu B, Connolly L, Kramvis I, Sahin M, He Z (noviembre de 2008). "Promoción de la regeneración axonal en el sistema nervioso central adulto mediante la modulación de la vía PTEN/mTOR". Science . 322 (5903): 963–6. Bibcode :2008Sci...322..963P. doi :10.1126/science.1161566. PMC 2652400 . PMID 18988856.
- ^ Christie KJ, Webber CA, Martinez JA, Singh B, Zochodne DW (julio de 2010). "Inhibición de PTEN para facilitar el crecimiento regenerativo intrínseco de los axones periféricos adultos". J. Neurosci . 30 (27): 9306–15. doi : 10.1523/JNEUROSCI.6271-09.2010 . PMC 6632469 . PMID 20610765.
- ^ Liu K, Lu Y, Lee JK, Samara R, Willenberg R, Sears-Kraxberger I, Tedeschi A, Park KK, Jin D, Cai B, Xu B, Connolly L, Steward O, Zheng B, He Z (septiembre de 2010). "La eliminación de PTEN mejora la capacidad regenerativa de las neuronas corticoespinales adultas". Nat. Neurosci . 13 (9): 1075–81. doi :10.1038/nn.2603. PMC 2928871 . PMID 20694004.