RAD54L

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

La proteína de reparación y recombinación del ADN similar a RAD54 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen RAD54L . ^{[5] [6]}

La proteína codificada por este gen pertenece a la superfamilia de helicasas similares a DEAD y comparte similitudes con la proteína Rad54 de Saccharomyces cerevisiae , una proteína que se sabe que está involucrada en la recombinación homóloga y la reparación del ADN. Se ha demostrado que esta proteína desempeña un papel en la reparación de roturas de doble cadena de ADN relacionada con la recombinación homóloga. La unión de esta proteína al ADN de doble cadena induce un cambio topológico del ADN, que se cree que facilita el apareamiento de ADN homólogo y estimula la recombinación del ADN. ^[6]

RAD54 es una de las proteínas clave necesarias para la recombinación homóloga y la reparación del ADN en muchos organismos. Sin RAD54 funcional, es más probable el desarrollo de tumores. RAD54 se describió inicialmente en la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae como miembro del grupo de epistasis RAD52 conservado evolutivamente , que también incluye los factores RAD51, RAD52, RAD55 y RAD57. Se cree que este grupo está involucrado en eventos de recombinación de ADN y mecanismos de reparación, especialmente aquellos que involucran roturas de ADN bicatenario durante la mitosis y la meiosis . Recientemente se descubrió un homólogo humano de la levadura RAD54 y se denominó hRAD54.

Gen humano

El RAD54 humano, o hRAD54, está ligado al cromosoma 1p32. Codifica una proteína, compuesta por 747 aminoácidos, que es 52% idéntica a su contraparte de levadura. Estas dos proteínas también comparten muchas similitudes funcionales. El producto codificado por RAD54 es un miembro de la familia de proteínas Swi2/Snf2, un miembro de la subfamilia Swi2/Snf2 de ATPasas . Estos productos proteicos tienen homología en siete motivos de helicasa conservados. Se ha demostrado que el hRAD54 purificado exhibe específicamente actividades de ATPasa dependientes del ADN y de superenrollamiento . Las transcripciones de hRAD54 se expresan principalmente en el testículo y el timo, y también se encuentran niveles más bajos en el intestino delgado, el colon, la mama y la próstata. Los mutantes de hRAD54 son extremadamente sensibles a los rayos X, así como al metilmetanosulfonato (MMS). Es muy probable que estos mutantes sean defectuosos tanto en los procesos de recombinación mitótica espontánea como inducida.

Función

La interacción entre RAD54 y RAD51, otro miembro del grupo de epistasis RAD52, en humanos está mediada por el dominio N-terminal de la proteína hRAD54. Este extremo N-terminal interactúa con los extremos libre y unido de la proteína RAD51. RAD54 se mueve a lo largo del ADN, produciendo superenrollamientos positivos antes del movimiento de la proteína de replicación y superenrollamientos negativos detrás del complejo. La interacción con RAD51 mejora la capacidad de RAD54 para realizar esta actividad de superenrollamiento y apertura forzada. Estas proteínas también trabajan juntas para formar uniones de ADN, con RAD54 extendiendo específicamente las uniones y estabilizando los bucles D formados. Una función alternativa de RAD54 puede ser eliminar las proteínas RAD51 después de que se haya producido la formación de las uniones y el inicio de la recombinación.

Inactivación y susceptibilidad al cáncer

Se sabe que los defectos en RAD51 están asociados con el desarrollo de tumores. Normalmente, RAD51 interactúa con los productos proteicos BRCA1 y BRCA2 para provocar la supresión tumoral. Esto lleva a suponer que otros miembros del grupo de epistasis RAD52, incluido RAD54, también son importantes en el desarrollo y la supresión tumoral debido a su relación homóloga. La participación de RAD54 como proteína de recombinación necesaria se ve respaldada por el hallazgo de que existen mutaciones de RAD54 en un pequeño porcentaje de carcinomas de mama y colon estudiados, así como en varios linfomas.

Mitosis

Se midió la frecuencia de roturas cromosómicas espontáneas durante la meiosis en los espermatocitos de ratones de tipo salvaje y ratones knock out para Rad54/Rad54B . ^[7] En los ratones knock out para Rad54/Rad54B , la frecuencia de aberraciones cromosómicas espontáneas detectada en la metafase 1 de la meiosis fue más de 10 veces mayor que en los ratones de tipo salvaje. Este hallazgo, y otros hallazgos experimentales, indicaron que las proteínas RAD54/RAD54B tienen un papel en el mantenimiento de un cariotipo estable durante la meiosis masculina. ^[7]

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000085999 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000028702 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
5. Kanaar R, Troelstra C, Swagemakers SM, Essers J, Smit B, Franssen JH, et al. (julio de 1996). "Homólogos humanos y murinos del gen de reparación del ADN RAD54 de Saccharomyces cerevisiae: evidencia de conservación funcional". Current Biology . 6 (7): 828–838. doi :10.1016/S0960-9822(02)00606-1. hdl : 1765/3104 . PMID  8805304. S2CID  2195913.
6. "Gen Entrez: RAD54L similar a RAD54 (S. cerevisiae)".
7. Russo A, Cordelli E, Salvitti T, Palumbo E, Pacchierotti F (octubre de 2018). "La deficiencia de Rad54/Rad54B se asocia con una mayor rotura cromosómica en los espermatocitos de ratón". Mutagénesis . 33 (4): 323–332. doi : 10.1093/mutage/gey027 . PMID  30204892.

Lectura adicional

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• Golub EI, Kovalenko OV, Gupta RC, Ward DC, Radding CM (octubre de 1997). "Interacción de las proteínas de recombinación humana Rad51 y Rad54". Nucleic Acids Research . 25 (20): 4106–4110. doi :10.1093/nar/25.20.4106. PMC  147015 . PMID  9321665.
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• Matsuda M, Miyagawa K, Takahashi M, Fukuda T, Kataoka T, Asahara T, et al. (junio de 1999). "Mutaciones en el gen de recombinación RAD54 en cánceres primarios". Oncogene . 18 (22): 3427–3430. doi :10.1038/sj.onc.1202692. PMID  10362365. S2CID  36652599.
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