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RAC1

Rac1 , también conocida como sustrato 1 de la toxina botulínica C3 relacionada con Ras , es una proteína que se encuentra en las células humanas. Está codificado por el gen RAC1 . [5] [6] Este gen puede producir una variedad de versiones empalmadas alternativamente de la proteína Rac1, que parecen llevar a cabo diferentes funciones. [7]

Función

Rac1 es una proteína G de señalización pequeña (~21 kDa) (más específicamente una GTPasa ) y es miembro de la subfamilia Rac de la familia Rho de GTPasas . Los miembros de esta superfamilia parecen regular una amplia gama de eventos celulares, incluido el control de la translocación de GLUT4 [8] [9] a la absorción de glucosa, el crecimiento celular , la reorganización citoesquelética , la citotoxicidad antimicrobiana, [10] y la activación de proteínas quinasas . [11]

Rac1 es un regulador pleiotrópico de muchos procesos celulares, incluido el ciclo celular, la adhesión célula-célula, la motilidad (a través de la red de actina) y la diferenciación epitelial (que se propone como necesaria para mantener las células madre epidérmicas).

Papel en el cáncer

Junto con otra subfamilia de proteínas Rac y Rho, ejercen un papel regulador importante específicamente en la motilidad y el crecimiento celular. "Rac1 tiene expresión tisular ubicua e impulsa la motilidad celular mediante la formación de lamellipodios ". [12] Para que las células cancerosas crezcan e invadan tejidos locales y distantes, la desregulación de la motilidad celular es uno de los eventos distintivos en la invasión y metástasis de las células cancerosas. [13] La sobreexpresión de un Rac1 V12 constitutivamente activo en ratones provocó un tumor que fenotípicamente es indistinguible del sarcoma de Kaposi humano. [14] Se ha demostrado que las mutaciones activadoras o de ganancia de función de Rac1 desempeñan funciones activas en la promoción del movimiento celular de tipo mesenquimatoso asistido por el complejo proteico NEDD9 y DOCK3 . [15] Esta motilidad celular anormal puede resultar en una transición mesenquimatosa epitelial (EMT), un mecanismo impulsor de la metástasis tumoral, así como de la recaída tumoral resistente a los medicamentos. [16] [17]

Papel en el transporte de glucosa.

Rac1 se expresa en cantidades significativas en tejidos sensibles a la insulina, como el tejido adiposo y el músculo esquelético. Aquí Rac1 reguló la translocación de glucosa que transportaba vesículas de GLUT4 desde los compartimentos intracelulares a la membrana plasmática. [9] [18] [19] En respuesta a la insulina , esto permite que la glucosa en sangre ingrese a la célula para reducir la glucosa en sangre. En condiciones de obesidad y diabetes tipo 2 , la señalización de Rac1 en el músculo esquelético es disfuncional, lo que sugiere que Rac1 contribuye a la progresión de la enfermedad. La proteína Rac1 también es necesaria para la captación de glucosa en el músculo esquelético activado por el ejercicio [8] [20] y el estiramiento muscular [21].

Significación clínica

Recientemente se han descubierto mutaciones activadoras en Rac1 en estudios genómicos a gran escala que involucran melanoma [22] [23] [24] y cáncer de pulmón de células no pequeñas . [25] Como resultado, Rac1 se considera un objetivo terapéutico para muchas de estas enfermedades. [26]

Algunos estudios recientes también han aprovechado la terapia dirigida para suprimir el crecimiento tumoral mediante la inhibición farmacológica de la actividad de Rac1 en el melanoma metastásico y el cáncer de hígado, así como en el cáncer de mama humano. [27] [28] [29] Por ejemplo, la inhibición de la vía dependiente de Rac1 dio como resultado la reversión de los fenotipos de las células tumorales, lo que sugiere que Rac1 es un marcador predictivo y un objetivo terapéutico para el cáncer de mama resistente a trastuzumab. [28] Sin embargo, dado el papel de Rac1 en el transporte de glucosa, los medicamentos que inhiben Rac1 podrían ser potencialmente perjudiciales para la homeostasis de la glucosa.

Las mutaciones dominantes negativas o constitutivamente activas de la línea germinal RAC1 causan diversos fenotipos que se han agrupado como retraso mental tipo 48. [30] La mayoría de las mutaciones causan microcefalia , mientras que algunos cambios específicos parecen resultar en macrocefalia .

Interacciones

Se ha demostrado que RAC1 interactúa con:

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