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Quinasa 8 dependiente de ciclina

La proteína quinasa 8 de división celular es una enzima que en los humanos está codificada por el gen CDK8 . [5] [6]

Función

La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de las proteínas quinasas dependientes de ciclina (CDK). La CDK8 y la ciclina C se asocian con el complejo mediador y regulan la transcripción mediante varios mecanismos. La CDK8 se une a varios factores de transcripción y/o los fosforila , lo que puede tener un efecto activador o inhibidor sobre la función del factor de transcripción. [7] [8] La CDK8 fosforila el dominio intracelular Notch , [9] SREBP , [10] y STAT1 S727. [11] La CDK8 también inhibe la activación transcripcional al influir en el recambio de subunidades en el módulo de cola del complejo mediador. [12] [13] Además, la CDK8 influye en la unión de la ARN polimerasa II al complejo mediador. [14] [15]

Importancia clínica

CDK8 es un oncogén de cáncer colorrectal : el gen CDK8 se amplifica en tumores colorrectales humanos, activando la transcripción mediada por β-catenina que impulsa la tumorigénesis del colon. [16] Sin embargo, CDK8 puede no ser oncogénico en todos los tipos de células, y de hecho puede actuar como un supresor de tumores en las vías de señalización de Notch y EGFR . Específicamente, CDK8 promueve la renovación del dominio intracelular de Notch , [9] e inhibe los destinos celulares impulsados ​​por la señalización de EGFR en C. elegans . [13] Por lo tanto, CDK8 puede ser un oncogén en cánceres impulsados ​​por la señalización de Wnt / β-catenina , pero en cambio podría ser un gen supresor de tumores en cánceres impulsados ​​por la señalización de Notch o EGFR . Además, CDK8 promueve la activación transcripcional mediada por la proteína supresora de tumores p53 , lo que indica que puede tener un papel importante en la supresión de tumores [17]. Se necesitan más investigaciones para delinear los efectos de la inhibición de CDK8 en diferentes tejidos, por lo que por el momento, los medicamentos dirigidos a CDK8 para el tratamiento del cáncer siguen sin probarse en humanos.

Se ha descrito un síndrome autosómico dominante asociado con mutaciones en el bolsillo de unión de ATP del dominio quinasa. [18] Las características clínicas incluyen agenesia del cuerpo calloso , discapacidad intelectual leve a moderada, hipotonía , convulsiones , deficiencias auditivas o visuales, trastornos del comportamiento, dismorfia facial variable, cardiopatía congénita y malformaciones anorrectales.

Como posible objetivo farmacológico

El producto natural cortistatina A es un inhibidor potente y selectivo de CDK8 y CDK19. [19] La inhibición de CDK8 y CDK19 con cortistatina A suprime el crecimiento de células de LMA y tiene actividad anticancerígena en modelos animales de LMA al provocar una regulación positiva selectiva y desproporcionada de los genes asociados a los súper potenciadores, incluidos los genes de identidad celular CEBPA e IRF8 .

Interacciones

Se ha demostrado que la quinasa dependiente de ciclina 8 interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000132964 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000029635 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab Tassan JP, Jaquenoud M, Léopold P, Schultz SJ, Nigg EA (septiembre de 1995). "Identificación de la quinasa dependiente de ciclina humana 8, una posible pareja de la proteína quinasa para la ciclina C". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (19): 8871–5. Bibcode :1995PNAS...92.8871T. doi : 10.1073/pnas.92.19.8871 . PMC 41069 . PMID  7568034. 
  6. ^ "Gen Entrez: quinasa dependiente de ciclina CDK8 8".
  7. ^ Nemet J, Jelicic B, Rubelj I, Sopta M (febrero de 2014). "Las dos caras de Cdk8, un regulador positivo/negativo de la transcripción". Biochimie . 97 : 22–7. doi :10.1016/j.biochi.2013.10.004. PMID  24139904.
  8. ^ Poss ZC, Ebmeier CC, Taatjes DJ (2013). "El complejo mediador y la regulación de la transcripción". Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology . 48 (6): 575–608. doi :10.3109/10409238.2013.840259. PMC 3852498 . PMID  24088064. 
  9. ^ abc Fryer CJ, White JB, Jones KA (noviembre de 2004). "Mastermind recluta a CycC:CDK8 para fosforilar el ICD de Notch y coordinar la activación con el recambio". Molecular Cell . 16 (4): 509–20. doi : 10.1016/j.molcel.2004.10.014 . PMID  15546612.
  10. ^ ab Zhao X, Feng D, Wang Q, Abdulla A, Xie XJ, Zhou J, Sun Y, Yang ES, Liu LP, Vaitheesvaran B, Bridges L, Kurland IJ, Strich R, Ni JQ, Wang C, Ericsson J, Pessin JE, Ji JY, Yang F (julio de 2012). "Regulación de la lipogénesis por el control mediado por la quinasa 8 dependiente de ciclina de SREBP-1". The Journal of Clinical Investigation . 122 (7): 2417–27. doi :10.1172/JCI61462. PMC 3386818 . PMID  22684109. 
  11. ^ ab Bancerek J, Poss ZC, Steinparzer I, Sedlyarov V, Pfaffenwimmer T, Mikulic I, Dölken L, Strobl B, Müller M, Taatjes DJ, Kovarik P (febrero de 2013). "La quinasa CDK8 fosforila el factor de transcripción STAT1 para regular selectivamente la respuesta al interferón". Inmunidad . 38 (2): 250–62. doi :10.1016/j.immuni.2012.10.017. PMC 3580287 . PMID  23352233. 
  12. ^ Gonzalez D, Hamidi N, Del Sol R, Benschop JJ, Nancy T, Li C, Francis L, Tzouros M, Krijgsveld J, Holstege FC, Conlan RS (febrero de 2014). "La supresión del mediador está regulada por el recambio de Grr1 dependiente de Cdk8 del coactivador Med3". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (7): 2500–5. Bibcode :2014PNAS..111.2500G. doi : 10.1073/pnas.1307525111 . PMC 3932902 . PMID  24550274. 
  13. ^ ab Grants JM, Ying LT, Yoda A, You CC, Okano H, Sawa H, Taubert S (febrero de 2016). "El módulo de la quinasa mediadora restringe la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico y reprime la especificación del destino de las células vulvares en Caenorhabditis elegans". Genética . 202 (2): 583–99. doi :10.1534/genetics.115.180265. PMC 4788237 . PMID  26715664. 
  14. ^ Taatjes DJ, Näär AM, Andel F, Nogales E, Tjian R (febrero de 2002). "Estructura, función y conformaciones inducidas por activador del coactivador CRSP". Science . 295 (5557): 1058–62. Bibcode :2002Sci...295.1058T. doi :10.1126/science.1065249. PMID  11834832. S2CID  23446878.
  15. ^ Tsai KL, Sato S, Tomomori-Sato C, Conaway RC, Conaway JW, Asturias FJ (mayo de 2013). "Una asociación conservada entre el módulo de quinasa CDK8 y el mediador regula la interacción entre el mediador y la ARN polimerasa II". Nature Structural & Molecular Biology . 20 (5): 611–9. doi :10.1038/nsmb.2549. PMC 3648612 . PMID  23563140. 
  16. ^ Firestein R, Bass AJ, Kim SY, Dunn IF, Silver SJ, Guney I, Freed E, Ligon AH, Vena N, Ogino S, Chheda MG, Tamayo P, Finn S, Shrestha Y, Boehm JS, Jain S, Bojarski E, Mermel C, Barretina J, Chan JA, Baselga J, Tabernero J, Root DE, Fuchs CS, Loda M, Shivdasani RA, Meyerson M, Hahn WC (septiembre de 2008). "CDK8 es un oncogén del cáncer colorrectal que regula la actividad de la beta-catenina". Nature . 455 (7212): 547–51. Bibcode :2008Natur.455..547F. doi :10.1038/nature07179. PMC 2587138 . PMID  18794900. 
  17. ^ Donner AJ, Szostek S, Hoover JM, Espinosa JM (julio de 2007). "CDK8 es un corregulador positivo específico de estímulo de los genes diana de p53". Molecular Cell . 27 (1): 121–33. doi :10.1016/j.molcel.2007.05.026. PMC 2936241 . PMID  17612495. 
  18. ^ Calpena E, Hervieu A, Kaserer T, Swagemakers SMA, Goos JAC, Popoola O, Ortiz-Ruiz MJ, Barbaro-Dieber T, Bownass L, Brilstra EH, Brimble E, Foulds N, Grebe TA, Harder AVE, Lees MM, Monaghan KG, Newbury-Ecob RA, Ong KR, Osio D, Reynoso Santos FJ, Ruzhnikov MRZ, Telegrafi A, van Binsbergen E, van Dooren MF: Estudio de descifrado de los trastornos del desarrollo - van der Spek PJ, Blagg J, Twigg SRF, Mathijssen IM , Clarke PA, Wilkie AOM (2019) Las sustituciones sin sentido de novo en el gen que codifica CDK8, un regulador del complejo mediador, causan un trastorno sindrómico del desarrollo. Soy J Hum Genet doi: 10.1016/j.ajhg.2019.02.006
  19. ^ Pelish HE, Liau BB, Nitulescu II, Tangpeerachaikul A, Poss ZC, Da Silva DH, Caruso BT, Arefolov A, Fadeyi O, Christie AL, Du K, Banka D, Schneider EV, Jestel A, Zou G, Si C, Ebmeier CC, Bronson RT, Krivtsov AV, Myers AG, Kohl NE, Kung AL, Armstrong SA, Lemieux ME, Taatjes DJ, Shair MD (octubre de 2015). "La inhibición de la quinasa mediadora activa aún más genes asociados a superpotenciadores en la leucemia mieloide aguda". Naturaleza . 526 (7572): 273–6. Código Bib :2015Natur.526..273P. doi : 10.1038/naturaleza14904. PMC 4641525 . PMID  26416749. 
  20. ^ abcdefghi Kang YK, Guermah M, Yuan CX, Roeder RG (marzo de 2002). "El complejo coactivador TRAP/Mediator interactúa directamente con los receptores de estrógeno alfa y beta a través de la subunidad TRAP220 y mejora directamente la función del receptor de estrógeno in vitro". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (5): 2642–7. Bibcode :2002PNAS...99.2642K. doi : 10.1073/pnas.261715899 . PMC 122401 . PMID  11867769. 
  21. ^ abcd Wang G, Cantin GT, Stevens JL, Berk AJ (julio de 2001). "Caracterización de complejos mediadores a partir de extracto nuclear de células HeLa". Biología molecular y celular . 21 (14): 4604–13. doi :10.1128/MCB.21.14.4604-4613.2001. PMC 87123 . PMID  11416138. 
  22. ^ abcde Cho H, Orphanides G, Sun X, Yang XJ, Ogryzko V, Lees E, Nakatani Y, Reinberg D (septiembre de 1998). "Un complejo de ARN polimerasa II humano que contiene factores que modifican la estructura de la cromatina". Biología molecular y celular . 18 (9): 5355–63. doi :10.1128/MCB.18.9.5355. PMC 109120 . PMID  9710619. 
  23. ^ Zhang Y, Iratni R, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Reinberg D (mayo de 1997). "Las histonas desacetilasas y SAP18, un nuevo polipéptido, son componentes de un complejo Sin3 humano". Cell . 89 (3): 357–64. doi : 10.1016/s0092-8674(00)80216-0 . PMID  9150135.
  24. ^ abcdefgh Ito M, Yuan CX, Malik S, Gu W, Fondell JD, Yamamura S, Fu ZY, Zhang X, Qin J, Roeder RG (marzo de 1999). "La identidad entre los complejos TRAP y SMCC indica nuevas vías para la función de los receptores nucleares y diversos activadores de mamíferos". Molecular Cell . 3 (3): 361–70. doi : 10.1016/s1097-2765(00)80463-3 . PMID  10198638.
  25. ^ Suñé C, Hayashi T, Liu Y, Lane WS, Young RA, Garcia-Blanco MA (Oct 1997). "CA150, una proteína nuclear asociada con la holoenzima ARN polimerasa II, está involucrada en la transcripción del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 activado por Tat". Biología molecular y celular . 17 (10): 6029–39. doi :10.1128/MCB.17.10.6029. PMC 232452 . PMID  9315662. 
  26. ^ Sato S, Tomomori-Sato C, Parmely TJ, Florens L, Zybailov B, Swanson SK, Banks CA, Jin J, Cai Y, Washburn MP, Conaway JW, Conaway RC (junio de 2004). "Un conjunto de subunidades de consenso de mediadores de mamíferos identificadas mediante tecnología de identificación de proteínas multidimensional". Molecular Cell . 14 (5): 685–91. doi : 10.1016/j.molcel.2004.05.006 . PMID  15175163.
  27. ^ Yang F, DeBeaumont R, Zhou S, Näär AM (febrero de 2004). "La subunidad ARC92 del cofactor reclutado por el activador/coactivador del mediador es un objetivo funcionalmente importante del activador transcripcional VP16". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (8): 2339–44. Bibcode :2004PNAS..101.2339Y. doi : 10.1073/pnas.0308676100 . PMC 356952 . PMID  14983011. 

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