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Prolil endopeptidasa

La prolil endopeptidasa (PE), también conocida como prolil oligopeptidasa o enzima de escisión post-prolina, es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PREP . [4] [5]

Función

La prolil endopeptidasa es una enzima citosólica grande que pertenece a una clase distinta de serina peptidasas. Se describió por primera vez en el citosol del cerebro de conejo como una oligopeptidasa , que degrada la bradiquinina nonapeptídica en el enlace Pro-Phe. [6] La enzima está involucrada en la maduración y degradación de hormonas peptídicas y neuropéptidos como la hormona estimulante de melanocitos alfa , la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH), la hormona liberadora de tirotropina , la angiotensina , la neurotensina , la oxitocina , la sustancia P y la vasopresina . La PREP escinde los enlaces peptídicos en el lado C-terminal de los residuos de prolina . Su actividad se limita a la acción sobre oligopéptidos de menos de 10 kD y tiene un requisito absoluto para la transconfiguración del enlace peptídico que precede a la prolina.

Las prolil endopeptidasas están involucradas en la maduración y degradación de hormonas peptídicas y neuropéptidos . [5]

Estructura

La prolil endopeptidasa es una prolil endopeptidasa citosólica que escinde los enlaces peptídicos en el lado C-terminal de los residuos de prolil dentro de péptidos que tienen una longitud de hasta aproximadamente 30 aminoácidos . Solo los residuos proteicos cortos pueden ingresar al sitio activo de la prolil endopeptidasa debido a la región beta-propeller distintiva que actúa como un mecanismo de filtro de compuerta. [7] [8]

También se descubrió que la prolil endopeptidasa participa en el metabolismo de VHL-PROTAC en estudios in vitro . [9]

Importancia clínica

La actividad alterada de PREP puede estar asociada con trastornos del espectro autista y diversas enfermedades psicológicas como la esquizofrenia , la manía y la depresión clínica . [10]

Sin embargo, existe información contradictoria en cuanto al papel exacto que desempeña la prolil endopeptidasa en la fisiopatología de la depresión: estudios anteriores documentaron una disminución de la actividad de la enzima en pacientes deprimidos, pero estudios más recientes demostraron que la inhibición de la misma enzima en realidad resulta en el alivio de los síntomas depresivos. [11] [12]

Se han utilizado algunos tipos de prolil endopeptidasa en estudios para disminuir la propensión de los productos de trigo que contienen gluten a agravar la enfermedad celíaca . [13] Sin embargo, las enzimas administradas por vía oral están potencialmente sujetas a inactivación en el tracto gastrointestinal. [14]

Inhibidores

Se conocen varios inhibidores de la prolil endopeptidasa, [15] [16] y se han sugerido como posibles fármacos nootrópicos y antidepresivos . [17] [18] Los compuestos notables incluyen:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000085377 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  4. ^ Vanhoof G, Goossens F, Hendriks L, De Meester I, Hendriks D, Vriend G, Van Broeckhoven C, Scharpe S (diciembre de 1994). "Clonación y análisis de secuencia del gen que codifica la prolil endopeptidasa de linfocitos humanos". Gen.​ 149 (2): 363–6. doi :10.1016/0378-1119(94)90177-5. PMID  7959018.
  5. ^ ab "Gen Entrez: PREP prolil endopeptidasa".
  6. ^ Oliveira EB, Martins AR, Camargo AC (mayo de 1976). "Aislamiento de endopeptidasas cerebrales: Influencia del tamaño y la secuencia de sustratos estructuralmente relacionados con la bradiquinina". Bioquímica . 15 (9): 1967–74. doi :10.1021/bi00654a026. PMID  5120.
  7. ^ Fülöp V, Böcskei Z, Polgár L (julio de 1998). "Prolil oligopeptidasa: un dominio beta-hélice inusual regula la proteólisis". Celúla . 94 (2): 161–70. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81416-6 . PMID  9695945. S2CID  17074611.
  8. ^ Fülöp V, Szeltner Z, Polgár L (septiembre de 2000). "La catálisis de serina oligopeptidasas está controlada por un mecanismo de filtro de activación". Representante EMBO . 1 (3): 277–81. doi : 10.1093/embo-reports/kvd048. PMC 1083722 . PMID  11256612. 
  9. ^ Castellani B, Eleuteri M, Di Bona S, Cruciani G, Desantis J, Goracci L (septiembre de 2023). "Quimeras dirigidas a la proteólisis modificada por VHL (PROTAC) como estrategia para evadir la degradación metabólica en aplicaciones in vitro". Journal of Medicinal Chemistry . 66 (18): 13148–71. doi :10.1021/acs.jmedchem.3c01144. PMID  37699425. S2CID  261704865.
  10. ^ Momeni N, Nordström BM, Horstmann V, Avarseji H, Sivberg BV (2005). "Alteraciones de la actividad de la prolil endopeptidasa en el plasma de niños con trastornos del espectro autista". BMC Psychiatry . 5 : 27. doi : 10.1186/1471-244X-5-27 . PMC 1190193 . PMID  15932649. 
  11. ^ Maes M, Goossens F, Scharpé S, Calabrese J, Desnyder R, Meltzer HY (1995). "Alteraciones en la actividad plasmática de la prolil endopeptidasa en la depresión, la manía y la esquizofrenia: efectos de los antidepresivos, los estabilizadores del estado de ánimo y los fármacos antipsicóticos". Psychiatry Res . 58 (3): 217–25. doi :10.1016/0165-1781(95)02698-V. PMID  8570777. S2CID  42691937.
  12. ^ Khlebnikova NN, Krupina NA, Kushnareva EY, Zolotov NN, Kryzhanovskii GN (2012). "Efecto de la imipramina y el inhibidor de la prolil endopeptidasa benciloxicarbonil-metionil-2(S)-cianopirrolidina sobre la actividad de las peptidasas específicas de prolina en el cerebro de ratas con síndrome ansioso-depresivo experimental". Bull Exp Biol Med . 152 (4): 409–12. doi :10.1007/s10517-012-1540-z. PMID  22803098. S2CID  15088734.
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