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ESTADÍSTICA3

El transductor de señales y activador de la transcripción 3 ( STAT3 ) es un factor de transcripción que en los humanos está codificado por el gen STAT3 . [5] Es un miembro de la familia de proteínas STAT .

Función

STAT3 es un miembro de la familia de proteínas STAT . En respuesta a citocinas y factores de crecimiento , STAT3 es fosforilado por las quinasas Janus asociadas al receptor (JAK), forma homo- o heterodímeros y se transloca al núcleo celular donde actúa como activador de la transcripción . Específicamente, STAT3 se activa después de la fosforilación de la tirosina 705 en respuesta a ligandos como interferones , factor de crecimiento epidérmico (EGF), interleucina (IL-)5 e IL-6 . Además, la activación de STAT3 puede ocurrir a través de la fosforilación de la serina 727 por las quinasas de proteína activadas por mitógenos (MAPK) [6] y a través de la tirosina quinasa no receptora c-src . [7] [8] STAT3 media la expresión de una variedad de genes en respuesta a estímulos celulares y, por lo tanto, juega un papel clave en muchos procesos celulares como el crecimiento celular y la apoptosis . [9]

Los embriones de ratón deficientes en STAT3 no pueden desarrollarse más allá del séptimo día embrionario, cuando comienza la gastrulación. [10] Parece que en estas primeras etapas del desarrollo, la activación de STAT3 es necesaria para la autorrenovación de las células madre embrionarias (CME). De hecho, el LIF , que se suministra a los cultivos de CME murinos para mantener su estado indiferenciado , puede omitirse si STAT3 se activa a través de algún otro medio. [11]

STAT3 es esencial para la diferenciación de las células T auxiliares TH17 , que han sido implicadas en una variedad de enfermedades autoinmunes . [12] Durante la infección viral, los ratones que carecen de STAT3 en las células T muestran un deterioro en la capacidad de generar células T auxiliares foliculares (Tfh) y no pueden mantener la inmunidad basada en anticuerpos. [13]

STAT3 provocó una regulación positiva de la E-selectina, un factor en la metástasis de los cánceres. [14]

La hiperactivación de STAT3 ocurre en la infección por COVID-19 y otras infecciones virales. [15] [16]

Importancia clínica

Las mutaciones de pérdida de función en el gen STAT3 dan lugar al síndrome de hiperinmunoglobulina E , asociado con infecciones recurrentes, así como con un desarrollo desordenado de los huesos y los dientes. [17]

Se ha informado que las mutaciones de ganancia de función en el gen STAT3 causan enfermedades autoinmunes de aparición temprana en múltiples órganos, como enfermedad de la tiroides, diabetes, inflamación intestinal y recuentos sanguíneos bajos, [18] mientras que la activación constitutiva de STAT3 está asociada con varios cánceres humanos y comúnmente sugiere un mal pronóstico. [19] [20] [21] [22] Tiene efectos antiapoptóticos y proliferativos. [19]

STAT3 puede promover la oncogénesis al ser constitutivamente activo a través de varias vías como se mencionó en otra parte. También se ha informado de un papel supresor de tumores de STAT3. [23] [24] [25] En el informe sobre el tumor de glioblastoma humano , o cáncer cerebral, se demostró que STAT3 tenía un papel oncogénico o supresor de tumores dependiendo del trasfondo mutacional del tumor. Se demostró una conexión directa entre el eje PTEN-Akt-FOXO (supresor) y la vía de señalización del receptor beta del factor inhibidor de la leucemia (LIFRbeta)-STAT3 (oncogénico).

El aumento de la actividad de STAT3 en las células cancerosas conduce a cambios en la función de los complejos proteicos que controlan la expresión de genes inflamatorios, con el resultado de un cambio profundo en el secretoma y los fenotipos celulares, su actividad en el tumor y su capacidad de metástasis. [26]

Interacciones

Se ha demostrado que STAT3 interactúa con:

La niclosamida parece inhibir la vía de señalización STAT3. [56]

La nicotinamida (un tipo de vitamina B3 ) inhibe naturalmente el STAT3. [57] Sin embargo, la NAC ( acetilcisteína ) inhibe los inhibidores del STAT3. [58]

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