El piperoxano , también conocido como benodaína , fue el primer antihistamínico que se descubrió. [1] [2] Este compuesto, derivado del benzodioxano , fue preparado a principios de la década de 1930 por Daniel Bovet y Ernest Fourneau en el Instituto Pasteur de Francia . [1] [2] Anteriormente investigado por Fourneau como un agente bloqueador α-adrenérgico , demostraron que también antagonizaba el broncoespasmo inducido por histamina en cobayas , y publicaron sus hallazgos en 1933. [1] [2] [3] Bovet ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1957 por su contribución. [4] Una de las estudiantes de Bovet y Fourneau, Anne-Marie Staub , publicó el primer estudio de relación estructura-actividad (SAR) de antihistamínicos en 1939. [1] El piperoxano y los análogos en sí mismos no fueron clínicamente útiles debido a la producción de efectos tóxicos en humanos y fueron seguidos por la fenbenzamina (Antergan) a principios de la década de 1940, que fue el primer antihistamínico que se comercializó para uso médico. [5]
La condensación de catecol [120-80-9] ( 1 ) con epiclorhidrina en presencia de una base acuosa puede visualizarse como procediendo inicialmente con el epóxido ( 2 ). La apertura del anillo de oxirano por el anión fenóxido conduce entonces a 2-hidroximetil-1,4-benzodioxano [3663-82-9] ( 3 ). La halogenación con cloruro de tionilo da 2-clorometil-1,4-benzodioxano [2164-33-2] ( 4 ). El desplazamiento del grupo saliente por piperidina completó la síntesis de piperoxano ( 5 ).