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Phα1β

Phα1β (también conocido como PnTx3-6; PhTx3-6; Phalpha1beta) es una toxina peptídica que bloquea varios tipos de canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC) y es un antagonista específico del receptor del canal catiónico TRPA1 . El péptido se deriva del veneno de la araña armada Phoneutria nigriventer y posee efectos analgésicos y antinociceptivos de amplio alcance en modelos animales.

Origen y etimología

La Phα1β se purifica a partir del veneno de Phoneutria nigriventer , comúnmente conocida como la “araña armada”. [1] Para garantizar un suministro abundante y una aplicación terapéutica a gran escala de Phα1β, se puede sintetizar un péptido recombinante (CTK 01512-2). [2] CTK 01512-2 mostró un nivel de eficacia y potencia equivalente a Phα1β. [3] [2]

Química

Phα1β (PhTx3-6) es la sexta isoforma de la neurotoxina PhTx3 , con un péptido maduro de 55 aminoácidos , incluidas 12 cisteínas . [1] Estas cisteínas forman seis enlaces disulfuro que contribuyen a la estructura terciaria estable del péptido . [2] La masa molecular , calculada a partir de su secuencia de aminoácidos madura, es de aproximadamente 6045,03 Da.[1]

La siguiente secuencia representa la cadena de aminoácidos del péptido maduro. [1]

ACIPRGEICT DDCECCGCDN QCYCPPGSSL GIFKCSCAHA NKYFCNRKKE KCKKA

Objetivo y modo de acción

El péptido bloquea reversiblemente una variedad de canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC), incluidos los canales de tipo N (Cav2.2), tipo R (Cav2.3), tipo P / Q (Cav2.1) y tipo L (Cav1.2), con potencias variables que corresponden a valores de CI50 de 122, 136, 263 y 607 nM, respectivamente. Induce un bloqueo completo de las corrientes basadas en tipo N y un bloqueo incompleto de las corrientes basadas en tipo R, P/Q y L. El mecanismo exacto por el cual Phα1β influye en las propiedades funcionales de estos canales iónicos sigue sin estar claro. Sin embargo, se ha sugerido que el péptido bloquea los VGCC ocluyendo físicamente el poro, lo que podría explicar sus efectos variables en esta familia de canales. [4] Además, la toxina actúa como un antagonista específico de TRPA1. Su afinidad dentro de este contexto aún no se ha determinado con precisión. [5]

Toxicidad

Phα1β posee amplios efectos analgésicos y antinociceptivos en modelos animales, que pueden atribuirse a su acción moduladora sobre los receptores VGCC y TRPA1. [5] [6] [7] [8] [9] Además, se sabe que es eficaz en dosis que inducen poco o ningún efecto secundario. [8] [9] Si bien el veneno de Phoneutria nigriventer es altamente neurotóxico y puede causar una variedad de síntomas que pueden incluir agitación , hipertensión , transpiración , salivación excesiva , náuseas , vómitos profusos , lagrimeo , somnolencia , taquicardia , taquipnea , espasmos , temblores y priapismo , la toxicidad de Phα1β no se ha caracterizado lo suficiente como para proporcionar estimaciones de su LD50 o efectos secundarios específicos. [10] No obstante, su perfil de seguridad en dosis efectivas lo sugiere como un candidato prometedor para uso terapéutico. [9]

Uso terapéutico

Phα1β exhibe efectos antinociceptivos al inhibir la liberación de glutamato pronociceptivo inducida por la entrada de calcio ( Ca2+ ), reduciendo los niveles de glutamato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) o inhibiendo los canales TRPA1. [11] [5]

Los cuerpos celulares de los nervios sensoriales, que están involucrados en afecciones neurogénicas o inflamatorias, se ubican principalmente en los ganglios de la raíz dorsal (DRG). [12] Phα1β atenúa la respuesta al dolor al dirigirse a la transmisión sináptica de estas neuronas de las dos maneras siguientes.

1. Modulación nociceptiva por canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC)

La nocicepción está modulada por los VGCC. [13] En el contexto del dolor inflamatorio y neurogénico, los VGCC desempeñan dos funciones clave:

  1. Regulación del Ca2+, ya que se sabe que la entrada de calcio mejora la actividad sensorial al amplificar la percepción del dolor. Un aumento del calcio promueve una mayor excitabilidad e intensifica la transmisión de señales de dolor, lo que puede provocar dolor agudo y crónico. [14]
  2. Permitir la expresión de neurotransmisores (NTM), específicamente la exocitosis de glutamato , al regular selectivamente el flujo iónico de Ca2+ a través de la membrana. [9]

Tras la activación de los canales de glutamato de tipo L, N y P/Q en respuesta a estímulos dolorosos, se libera glutamato. Los canales de tipo N (Cav2.2) responden con mayor potencia a los estímulos dolorosos. [9] Por lo tanto, son fundamentales para la investigación analgésica, ya que constituyen la fuente principal de entrada de Ca2+ y se regulan positivamente en respuesta al dolor crónico. [15] [16]

Phα1β inhibe los canales de tipo N y, por lo tanto, las concentraciones de Ca2+, lo que resulta en una disminución de la entrada de glutamato y, en consecuencia, una menor percepción del dolor. [9]

2. Modulación nociceptiva por canales catiónicos no selectivos

Phα1β también afecta la transmisión de señales de las neuronas sensoriales al dirigirse a los canales TRPA1, que son canales de cationes no selectivos que se encuentran predominantemente en el DRG. [12] [5] Los canales TRPA1 constituyen una importante vía de conducción del dolor. [17] [18] Phα1β actúa como un antagonista de TRPA1, inhibiendo eficazmente la respuesta excitatoria del calcio inducida por agonistas de TRPA1 como el isotiocianato de alilo (AITC). [5]

Tratamiento

En comparación con toxinas similares (MVIIA, que es una ω-conotoxina ), Phα1β tiene un índice terapéutico significativamente más amplio , no tiene efectos secundarios en entornos controlados y tiene efectos analgésicos más duraderos. [9] Phα1β logra un alivio máximo del dolor comparable a otros análogos (MVIIA), con una dosis efectiva más alta ( ED50 ) y una dosis inhibitoria más baja ( ID50 ), lo que indica una mayor seguridad y potencia a concentraciones más bajas. [9] Es importante destacar que Phα1β tiene el potencial de prevenir y revertir las condiciones de dolor crónico, como las inducidas por el adyuvante completo de Freund (CFA), y aliviar los síntomas de alodinia e hiperalgesia . [3] Además, sus propiedades analgésicas y antiinflamatorias también podrían utilizarse para el tratamiento del dolor en pacientes con cáncer. [19] Curiosamente, Phα1β también parece mitigar o incluso prevenir los síntomas de la enfermedad de Huntington , donde puede exhibir efectos neuroprotectores y mejorar el rendimiento motor. [20] [21]

La Phα1β muestra un potencial considerable para el tratamiento de diversas afecciones dolorosas, incluido el dolor inflamatorio o neuropático agudo y crónico. [3] [9] Además, su potencial puede extenderse a enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington. [20] [21] Si bien los hallazgos actuales son alentadores, se requieren más investigaciones para explorar sus aplicaciones terapéuticas más amplias y su eficacia en diferentes afecciones neurológicas.

Referencias

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