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Tolerancia central

En inmunología , la tolerancia central (también conocida como selección negativa ) es el proceso de eliminación de cualquier linfocito T o B en desarrollo que sea autorreactivo, es decir, reactivo ante el propio organismo. [1] A través de la eliminación de los linfocitos autorreactivos, la tolerancia garantiza que el sistema inmunológico no ataque los péptidos propios . [2] La maduración de los linfocitos (y la tolerancia central) ocurre en órganos linfoides primarios como la médula ósea y el timo . En los mamíferos, las células B maduran en la médula ósea y las células T maduran en el timo. [1]

La tolerancia central no es perfecta, por lo que la tolerancia periférica existe como un mecanismo secundario para garantizar que las células T y B no reaccionen espontáneamente una vez que abandonan los órganos linfoides primarios. [3] [ página necesaria ] La tolerancia periférica se diferencia de la tolerancia central en que ocurre una vez que las células inmunes en desarrollo salen de los órganos linfoides primarios (el timo y la médula ósea), antes de su exportación a la periferia. [1]

Función

La tolerancia central es esencial para el funcionamiento adecuado de las células inmunitarias porque ayuda a garantizar que las células B y T maduras no reconozcan los autoantígenos como microbios extraños. [2] Más específicamente, la tolerancia central es necesaria porque las células producen receptores de células T (TCR) y receptores de células B (BCR) mediante un reordenamiento somático aleatorio. [1] Este proceso, conocido como recombinación V(D)J , es importante porque aumenta la diversidad de receptores, lo que aumenta la probabilidad de que las células B y T tengan receptores para nuevos antígenos. [1] La diversidad de unión ocurre durante la recombinación y sirve para aumentar aún más la diversidad de BCR y TCR. [1] La producción de TCR y BCR aleatorios es un método importante de defensa contra los microbios debido a su alta tasa de mutación. Este proceso también juega un papel importante en la promoción de la supervivencia de una especie, porque habrá una variedad de disposiciones de receptores dentro de una especie; esto permite una probabilidad muy alta de que al menos un miembro de la especie tenga receptores para un nuevo antígeno. [1]

Si bien el proceso de recombinación somática es esencial para una defensa inmune exitosa, puede conducir a la autorreactividad. Por ejemplo, la falta de RAG1/2 funcional , enzimas necesarias para la recombinación somática, se ha relacionado con el desarrollo de citopenias inmunitarias en las que se producen anticuerpos contra las células sanguíneas del paciente. [4] Debido a la naturaleza de una recombinación aleatoria de receptores, se producirán algunos BCR y TCR que reconocen los antígenos propios como extraños. [2] Esto es problemático, ya que estas células B y T, si se activan, generarían una respuesta inmune contra sí mismas si no se matan o inactivan mediante mecanismos de tolerancia centrales. [5] [ página necesaria ] Por lo tanto, sin tolerancia central, el sistema inmunológico podría atacarse a sí mismo, lo cual no es sostenible y podría resultar en un trastorno autoinmune. [3] [ página necesaria ]

Mecanismo

El resultado de la tolerancia central es una población de linfocitos que no genera una respuesta inmune hacia los autoantígenos. Estas células utilizan su especificidad TCR o BCR para reconocer antígenos extraños, con el fin de desempeñar sus funciones específicas en la reacción inmune contra esos antígenos. [2] [6]

De esta manera, los mecanismos de tolerancia central garantizan que los linfocitos que reconocerían autoantígenos de una manera que podría poner en peligro al huésped no se liberen a la periferia.

Es de destacar que las células T, a pesar de los mecanismos de tolerancia, son al menos hasta cierto punto autorreactivas. El TCR de las células T convencionales debe poder reconocer partes de las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) ( MHC clase I en el caso de las células T CD8+ o MHC clase II en el caso de las células T CD4+) para crear una interacción adecuada con las células presentadoras de antígenos. Además, los TCR de las células T reguladoras (células Treg) reaccionan directamente con los autoantígenos (aunque su autorreactividad no es muy fuerte) y utilizan esta autorreactividad para regular las reacciones inmunes suprimiendo el sistema inmunológico cuando no debería estar activo. [6] [7] [8] Es importante destacar que los linfocitos solo pueden desarrollar tolerancia hacia los antígenos que están presentes en la médula ósea (para las células B) y el timo (para las células T). [9]

célula T

Los progenitores de células T (también llamados timocitos ) se crean en la médula ósea y luego migran al timo donde continúan su desarrollo. [1] [10] Durante este desarrollo, los timocitos realizan la recombinación V(D)J y algunos de los clones de células T en desarrollo producen TCR que es completamente no funcional (incapaz de unirse a complejos péptido-MHC) y algunos producen TCR que es autónomo. -reactivo y por lo tanto podría promover la autoinmunidad. [11] [2] Por lo tanto, estos clones "problemáticos" se eliminan del conjunto de células T mediante mecanismos específicos.

En primer lugar, durante la " selección positiva ", se prueban los timocitos para ver si su TCR funciona correctamente y aquellos con TCR no funcional se eliminan mediante apoptosis . [6] [7] El mecanismo recibe su nombre porque selecciona para la supervivencia sólo aquellos timocitos cuyos TCR interactúan con complejos péptido-MHC en las células presentadoras de antígenos en el timo.

Durante la última etapa de selección positiva, tiene lugar otro proceso llamado " restricción del MHC " (o compromiso de linaje). En este proceso, los timocitos cuyo TCR reconoce con moléculas MHCI ( MHC clase I ) se convierten en CD4-CD8+ y los timocitos cuyo TCR reconoce MHCII ( MHC clase II ) se convierten en CD4+ CD8-.

Posteriormente, los timocitos seleccionados positivamente pasan por una " selección negativa " que prueba la autorreactividad de los timocitos. Las células que reaccionan fuertemente a sí mismas (y, por lo tanto, son propensas a atacar a las células huésped) se eliminan mediante apoptosis. Timocitos que todavía reaccionan espontáneamente, pero que sólo se convierten ligeramente en células T reguladoras (Treg). Los timocitos que no reaccionan espontáneamente se convierten en células T maduras vírgenes. Tanto las células Treg como las T vírgenes maduras migran posteriormente a los órganos linfoides secundarios. [6] [7] La ​​selección negativa tiene su nombre porque selecciona para la supervivencia sólo aquellos timocitos cuyos TCR no interactúan (o interactúan sólo ligeramente) con complejos péptido-MHC en las células presentadoras de antígenos en el timo.

Otros dos términos: tolerancia recesiva y dominante también son importantes con respecto a la tolerancia central de las células T. Ambos términos se refieren a dos formas posibles de establecimiento de tolerancia hacia un antígeno particular (típicamente autoantígeno). La " tolerancia recesiva " significa que el antígeno se tolera mediante la deleción de aquellas células T que facilitarían la respuesta inmune contra el antígeno (deleción de células autorreactivas en la selección negativa). La " tolerancia dominante " significa que los clones de células T específicos del antígeno se desvían hacia células Treg y, por lo tanto, suprimen la respuesta inmune contra el antígeno (selección Treg durante la selección negativa). [6] [7] [12]

Pasos de la tolerancia de las células T [2] [13]

  1. Desarrollo de progenitores de células T [14] [15] [16] Los precursores de células T se originan en la médula ósea (MO). La población de los primeros progenitores hematopoyéticos no porta marcadores de células diferenciadas (por eso se les llama Lin- "linaje negativo") pero expresan moléculas como SCA1 (antígeno de células madre) y KIT (receptor del factor de células madre SCF). Según estos marcadores, las células se denominan LSK (Lineage-SCA1-KIT). Esta población se puede dividir aún más, según la expresión de marcadores como CD150 y la tirosina quinasa 3 (FLT3) relacionada con FMS, en células madre hematopoyéticas (HSC) CD150+ FLT3 y progenitores multipotentes CD150-FLT3low (MPP). Las HSC son "verdaderas células madre hematopoyéticas " porque tienen la capacidad de autorrenovarse (generar nuevas HSC) y también tienen el potencial de diferenciarse en todos los tipos de células sanguíneas. Los descendientes directos de las HSC son los progenitores multipotentes (MPP) más maduros que proliferan altamente, pueden diferenciarse en todos los tipos de células sanguíneas pero no son capaces de autorrenovarse (no tienen la capacidad de generar indefinidamente nuevas MPP y, por lo tanto, las HSC son necesarias para generación de nuevos MPP). Algunas de las MPP regulan aún más la expresión de FLT3 (convirtiéndose en CD150-FLT3high) y comienzan a regular positivamente genes específicos del linaje linfoide (por ejemplo, Rag1) (pero siguen siendo Lin-). Estos progenitores (todavía pertenecen a las células LSK) constan de dos poblaciones similares denominadas MPP cebadas con linfoides (LMPP) y progenitores linfoides tempranos (ELP). Posteriormente, los LMPP/ELP dan lugar a progenitores linfoides comunes (CLP). Estas células (FLT3high LIN- KITlow) no pertenecen al conjunto de LSK, son más maduras y más propensas al linaje linfoide, lo que significa que, en circunstancias normales, finalmente darán lugar a células T o B u otros linfocitos ( células NK ). Pero como son sólo progenitores, su destino celular no está estrictamente predeterminado y aún tienen la capacidad de diferenciarse en otros linajes.
  2. Migración al timo [14] [16] [17] Los progenitores de la médula ósea (BM), incluso las HSC, tienen la capacidad de salir aleatoriamente de la BM al torrente sanguíneo y, por lo tanto, pueden detectarse fácilmente allí. Por lo tanto, después de generarse, los progenitores de células T salen de la MO y son transportados aleatoriamente por la sangre por todo el cuerpo. En el momento en que alcanzan las vénulas poscapilares en la unión corticomedular del timo , comienzan a disminuir su velocidad y a rodar sobre el endotelio, porque todos los progenitores, incluidas las células LSK, expresan en su superficie la glicoproteína PSGL1, que es un ligando de la selectina P, expresado en el endotelio tímico. Pero de todos los progenitores de células T antes mencionados, sólo los LMPP/ELP y CLP expresan receptores de quimiocinas CCR7 y CCR9 que les permiten ingresar al timo. El endotelio tímico expresa quimiocinas CCL19 y CCL21, que son ligandos para CCR7 y CCL25, que es un ligando para CCR9. La parte final de la entrada del timo aún no se comprende completamente. El modelo sugerido es que la detección de quimiocinas por parte de los progenitores activa sus integrinas (las integrinas sugeridas son VLA-4 y LFA-1) que se acoplan con ligandos en el endotelio. Esta interacción detiene el rodamiento, conduce a la detención celular y finalmente a la transmigración a lo largo del gradiente de quimiocinas dentro del timo. Por lo tanto, todos los progenitores rodarán sobre el endotelio tímico, pero sólo los LMPP/ELP y CLP entrarán en el timo porque sólo ellos tienen el equipo receptor adecuado para hacerlo. El mecanismo es muy similar a la transmigración , que utilizan los leucocitos para ingresar a los ganglios linfáticos o tejidos inflamados.
  3. Desarrollo tímico temprano [14] [17] [18] [19] Desde el momento en que los LMPP/ETP y CLP ingresan al timo en la unión corticomedular, se les conoce como progenitores de asentamiento del timo (TSP). Los TSP proliferan mucho y comienzan a migrar a la zona subcapsular del timo. No está claro qué señales impulsan la migración. Una posibilidad es que migren a lo largo de gradientes de quimiocinas, utilizando los receptores CXCR4, CCR7 y CCR9, pero la migración también puede ser impulsada únicamente por interacciones de integrinas y otras células y ECM (matriz extracelular) sin la participación directa de quimiocinas. [14] A medida que migran hacia la zona subcapsular, los TSP continúan su diferenciación, que es impulsada principalmente por el microambiente tímico. De muchas señales que los TSP y otros precursores posteriores reciben del microambiente, la señalización de Notch es especialmente importante para impulsar su destino de diferenciación. Los precursores expresan el receptor Notch1 que es activado por ligandos presentes en el tejido tímico. La activación posterior de la vía de Notch conduce a la pérdida gradual de la capacidad de los progenitores para generar otros linajes celulares y, en última instancia, solo son capaces de crear células T, pero esto ocurre en las últimas etapas de la diferenciación. En la etapa de TSP, los progenitores aún conservan la capacidad de crear células linfoides y mieloides. Dada su capacidad para generar otros linajes celulares (principalmente in vitro), incluso se debate que puedan contribuir fisiológicamente, al menos parcialmente, a la generación de otros tipos de células presentes en el timo, principalmente células dendríticas plasmocitoides (pDC). Pero esto todavía no se ha demostrado claramente. [19]
  4. Etapas de DN a DP [14] [17] [18] [19] En el siguiente paso, los TSP dan lugar a precursores tímicos tempranos (ETP), también llamados células doble negativas 1 (DN1). El término "doble negativo" se refiere al hecho de que en esta etapa los precursores no expresan correceptores CD4 ni CD8 (a veces incluso se denominan "triple negativos" porque tampoco expresan el complejo CD3). Las etapas DN se pueden distinguir por la expresión de los marcadores de superficie CD44 y CD25, siendo las células DN1 CD44+ CD25-. De manera similar a las TSP, las células DN1 todavía son capaces de generar otros tipos de células además de las células T, como las células B, las células NK, las CD y los macrófagos (linaje linfoide y mieloide). [18] Pero, debido a la señalización de Notch, comienzan a comprometerse con el linaje de células T mediante la expresión de factores de transcripción (TF) como GATA3 y TCF1. Posteriormente, las células DN1 se diferencian en células DN2, que son CD44+ y CD25+. La etapa DN2 se puede dividir a su vez en dos subetapas DN2a y DN2b. El paso de la subetapa DN2a anterior a la DN2b posterior también se denomina compromiso, porque es en este momento cuando las células T precursoras pierden definitiva y completamente su capacidad de generar otros linajes celulares y a partir de ese momento sólo pueden (incluso in vitro) diferenciarse en células T. Después del compromiso, en la subetapa DN2b, los precursores también comienzan a producir el complejo CD3 (componente de señalización del futuro complejo receptor TCR). A continuación, los precursores continúan su diferenciación hacia la fase DN3 en la que son CD44-CD25+. En esta etapa, las células finalmente llegan a la zona subcapsular del timo, proliferan aún más y, lo más importante, comienzan a expresar Rag1 y Rag2 (recombinasas de la recombinación V(D)J de receptores de células T o B). Por lo tanto, es la etapa DN3 en la que los precursores de células T comienzan a construir sus TCR. [18] [19]También es en esta etapa cuando los precursores deciden si se convierten en células T αβ o γδ. Hay dos modelos posibles de cómo se toma esta decisión. La primera posibilidad es que el destino celular simplemente esté determinado durante el desarrollo del precursor por un compromiso similar al desarrollo de otros linajes celulares. Por lo tanto, algunos precursores de células T se comprometen con las células T γδ y, por lo tanto, en este paso recombinan γδTCR y algunos se comprometen con las células T αβ y recombinan de manera similar αβTCR. El otro modelo, generalmente más aceptado, es que el compromiso se determina durante la reorganización y formación del TCR. Dado que la recombinación de V(D)J es un proceso paso a paso, los precursores primero recombinan sus genes para producir γδTCR. En este momento, lo que decide es la intensidad de la señal producida por el TCR recién formado. Si el γδTCR se forma adecuadamente y recibe una señal fuerte al interactuar con los ligandos presentes en el timo, entonces el precursor continúa su desarrollo en la célula T γδ a través de procesos de selección específicos. Si el precursor de células T recibe solo una señal débil, entonces se interrumpe la formación de γδTCR y comienza la recombinación hacia αβTCR. [18] [20] [21] Esos precursores primero recombinan la cadena TCRβ y la combinan con TCRα invariante (cadena sustituta) y en etapas anteriores formaron un complejo CD3 para crear el llamado pre-TCR. Con este TCR prematuro, entran en un proceso llamado selección β . Este es un paso de control, en el que el progenitor necesita recibir una señal positiva del pre-TCR para sobrevivir. Además, necesitan una señal de CXCR4 (el ligando es CXCL12) que no sirve aquí para dirigir la migración sino como una señal de supervivencia junto con la señalización de Notch. Por lo tanto, el paso de selección β controla si la cadena TCRβ está formada adecuadamente y es funcional. También puede entenderse como una selección positiva específica sólo para la cadena TCRβ (la cadena TCRα aún no está formada) pero el control de la autorreactividad no está incluido en este paso y viene más tarde, especialmente en la sección medular. Las células que no crean γδTCR o pre-TCR funcionales o que no pasan con éxito la selección β se eliminan mediante apoptosis. [18] [20] Las células que pasan con éxito la selección β continúan su desarrollo hasta la etapa DN4, detienen la expresión de CD25 convirtiéndose en CD44-CD25- y comienzan la migración dentro de la corteza tímica. Una vez más, no está del todo claro qué impulsa la migración. Probablemente, los receptores CXCR4 y CXCR9 en las células DN4 impulsan la migración a lo largo de gradientes de quimiocinas CXCL12 y CCL25, aunque se establecieron otros modelos de migración a la corteza basándose principalmente en la dinámica del movimiento de las células debido a su extensa proliferación o corrientes de fluido en el timo. sin participación directa de la migración impulsada por quimiocinas. Posteriormente, las células DN4 comienzan la expresión de los correceptores CD8 y CD4 convirtiéndose en células CD8+ CD4+ DP (DP significa doble positivo porque expresan ambos correceptores). Una vez en la corteza tímica, las células DP finalizan el reordenamiento de la cadena TCRα, lo que da como resultado la producción del complejo αβTCR completo, que marca las células listas para entrar en la selección positiva, que tiene lugar en la corteza tímica. [14] [18]
  5. Durante la selección positiva , se comprueba la capacidad de las células T para unir complejos péptido-MHC con afinidad. Si la célula T no puede unirse al complejo MHC clase I o MHC clase II , no recibe señales de supervivencia, por lo que muere por apoptosis. Los receptores de células T con suficiente afinidad por los complejos péptido-MHC se seleccionan para sobrevivir.
    • Dependiendo de si la célula T se une al MHC I o II, se convertirá en una célula T CD8+ o CD4+ , respectivamente.
    • La selección positiva ocurre en la corteza tímica con la ayuda de células epiteliales del timo que contienen moléculas de superficie MHC I y MHC II.
  6. Durante la selección negativa , se prueba la afinidad de las células T consigo mismas. Si se unen a un péptido propio, se les indica la apoptosis (proceso de deleción clonal).
    • Las células epiteliales del timo muestran su propio antígeno a las células T para probar su afinidad por sí mismas.
    • Los reguladores transcripcionales AIRE y Fezf2 desempeñan funciones importantes en la expresión de antígenos propios del tejido en las células epiteliales del timo.
    • La selección negativa ocurre en la unión córtico-medular y en la médula tímica.
  7. Las células T que no se unen a sí mismas, pero que reconocen complejos antígeno/MHC, y son CD4+ o CD8+, migran a órganos linfoides secundarios como células T maduras vírgenes.

Las células T reguladoras son otro tipo de células T que maduran en el timo. La selección de células Treg se produce en la médula tímica y va acompañada de la transcripción de FOXP3 . Las células T reg son importantes para regular la autoinmunidad al suprimir el sistema inmunológico cuando no debería estar activo. [8]

célula B

Esta figura representa el proceso de selección de células B en la médula ósea.

Las células B inmaduras de la médula ósea sufren una selección negativa cuando se unen a sus propios péptidos. [2]

Los receptores de células B que funcionan correctamente reconocen antígenos no propios o proteínas moleculares asociadas a patógenos ( PAMP ). [1]

Principales resultados de la autorreactividad de las BCR [1] [2]

  1. Apoptosis (deleción clonal)
  2. Edición de receptores : la célula B autorreactiva cambia la especificidad al reorganizar genes y desarrolla un nuevo BCR que no responde a sí mismo. Este proceso le da a la célula B la oportunidad de editar el BCR antes de que se le indique que haga apoptosis o se vuelva anérgica.
  3. Inducción de anergia (un estado de no reactividad)

Enfermedades genéticas

Los defectos genéticos en la tolerancia central pueden provocar autoinmunidad.

Historia

El primer uso de la tolerancia central fue por Ray Owen en 1945 cuando notó que el ganado gemelo dicigótico no producía anticuerpos cuando a uno de los gemelos se le inyectaba la sangre del otro. [24] Sus hallazgos fueron confirmados por experimentos posteriores de Hasek y Billingham. [24] Los resultados fueron explicados por la hipótesis de selección clonal de Burnet . [25] Burnet y Medawar ganaron el Premio Nobel en 1960 por su trabajo al explicar cómo funciona la tolerancia inmune. [25] [26]

Ver también

Referencias

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