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PSMD7

La subunidad reguladora no ATPasa 7 del proteasoma 26S , también conocida como subunidad no ATPasa Rpn8 del proteasoma 26S , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PSMD7 . [5] [6]

El proteasoma 26S es un complejo multicatalítico de proteinasa con una estructura altamente ordenada compuesta por 2 complejos, un núcleo 20S y un regulador 19S. El núcleo 20S está compuesto por 4 anillos de 28 subunidades no idénticas; 2 anillos están compuestos por 7 subunidades alfa y 2 anillos están compuestos por 7 subunidades beta. El regulador 19S está compuesto por una base, que contiene 6 subunidades ATPasa y 2 subunidades no ATPasa, y una tapa, que contiene hasta 10 subunidades no ATPasa. Los proteasomas se distribuyen por todas las células eucariotas en una alta concentración y escinden péptidos en un proceso dependiente de ATP / ubiquitina en una vía no lisosomal . Una función esencial de un proteasoma modificado, el inmunoproteasoma, es el procesamiento de péptidos MHC de clase I.

Gene

El gen PSMD7 codifica una subunidad no ATPasa del regulador 19S. Se ha identificado un pseudogén en el cromosoma 17. [6] El gen humano PSMD7 tiene 7 exones y se ubica en la banda cromosómica 16q22.3.

Proteína

La subunidad 14 reguladora no ATPasa del proteasoma 26S de la proteína humana tiene un tamaño de 37 kDa y está compuesta por 324 aminoácidos. El pI teórico calculado de esta proteína es 6,11. [7]

Conjunto complejo

El complejo proteosoma 26S suele estar formado por una partícula central 20S (CP, o proteosoma 20S) y una o dos partículas reguladoras 19S (RP, o proteosoma 19S) en uno o ambos lados de la partícula 20S en forma de barril. La CP y las RP tienen características estructurales y funciones biológicas distintas. En resumen, el subcomplejo 20S presenta tres tipos de actividades proteolíticas, incluidas actividades similares a la caspasa, a la tripsina y a la quimotripsina. Estos sitios activos proteolíticos se encuentran en el lado interior de una cámara formada por 4 anillos apilados de subunidades 20S, lo que evita el encuentro aleatorio proteína-enzima y la degradación descontrolada de proteínas. Las partículas reguladoras 19S pueden reconocer la proteína marcada con ubiquitina como sustrato de degradación, desplegar la proteína a lineal, abrir la compuerta de la partícula central 20S y guiar el sustrato hacia la cámara proteolítica. Para cumplir con dicha complejidad funcional, la partícula reguladora 19S contiene al menos 18 subunidades constitutivas. Estas subunidades se pueden categorizar en dos clases basadas en la dependencia de ATP de las subunidades, subunidades dependientes de ATP y subunidades independientes de ATP. De acuerdo con la interacción de proteínas y las características topológicas de este complejo multisubunidad, la partícula reguladora 19S está compuesta por un subcomplejo base y tapa. La base consiste en un anillo de seis ATPasas AAA (Subunidad Rpt1-6, nomenclatura sistemática) y cuatro subunidades no ATPasas ( Rpn1 , Rpn2 , Rpn10 y Rpn13). El subcomplejo tapa de la partícula reguladora 19S constaba de 9 subunidades. El ensamblaje de la tapa 19S es independiente del proceso de ensamblaje de la base 19S. Se identificaron dos módulos de ensamblaje, los módulos Rpn5-Rpn6-Rpn8-Rpn9-Rpn11 y los módulos Rpn3-Rpn7-SEM1 durante el ensamblaje de la tapa 19S utilizando el proteosoma de levadura como complejo modelo. [8] [9] [10] [11] La subunidad Rpn12 se incorporó a la partícula reguladora 19S cuando la tapa 19S y la base se unen. [12] Evidencias recientes de estructuras cristalinas de proteosomas aislados de Saccharomyces cerevisiae sugieren que la subunidad catalíticamente activa Rpn8 y la subunidad Rpn11 forman un heterodímero. Los datos también revelan los detalles del sitio activo de Rpn11 y el modo de interacción con otras subunidades. [13]

Función

Como maquinaria de degradación responsable de aproximadamente el 70 % de la proteólisis intracelular, [14] el complejo proteosoma (proteosoma 26S) desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis del proteoma celular. En consecuencia, las proteínas mal plegadas y las proteínas dañadas deben eliminarse continuamente para reciclar aminoácidos para una nueva síntesis; en paralelo, algunas proteínas reguladoras clave cumplen sus funciones biológicas mediante degradación selectiva; además, las proteínas se digieren en péptidos para la presentación de antígenos de clase I del MHC. Para satisfacer demandas tan complicadas en el proceso biológico mediante proteólisis espacial y temporal, los sustratos proteicos deben reconocerse, reclutarse y, finalmente, hidrolizarse de una manera bien controlada. Por lo tanto, la partícula reguladora 19S posee una serie de capacidades importantes para abordar estos desafíos funcionales. Para reconocer la proteína como sustrato designado, el complejo 19S tiene subunidades que son capaces de reconocer proteínas con una etiqueta degradativa especial, la ubiquitinilación. También tiene subunidades que pueden unirse con nucleótidos (por ejemplo, ATP) para facilitar la asociación entre partículas 19S y 20S, así como para provocar cambios de confirmación de los C-terminales de la subunidad alfa que forman la entrada del sustrato del complejo 20S.

Importancia clínica

El proteasoma y sus subunidades tienen importancia clínica por al menos dos razones: (1) un ensamblaje complejo comprometido o un proteasoma disfuncional puede estar asociado con la fisiopatología subyacente de enfermedades específicas, y (2) pueden explotarse como dianas farmacológicas para intervenciones terapéuticas. Más recientemente, se ha hecho un mayor esfuerzo para considerar el proteasoma para el desarrollo de nuevos marcadores y estrategias de diagnóstico. Una comprensión mejor y más completa de la fisiopatología del proteasoma debería conducir a aplicaciones clínicas en el futuro.

Los proteosomas forman un componente fundamental para el sistema ubiquitina-proteosoma (UPS) [15] y el correspondiente Control de Calidad de Proteínas celular (PQC). La ubiquitinación de proteínas y la posterior proteólisis y degradación por el proteosoma son mecanismos importantes en la regulación del ciclo celular , el crecimiento y la diferenciación celular , la transcripción génica, la transducción de señales y la apoptosis . [16] Posteriormente, un ensamblaje y una función del complejo proteosoma comprometidos conducen a actividades proteolíticas reducidas y a la acumulación de especies proteínicas dañadas o mal plegadas. Dicha acumulación de proteínas puede contribuir a la patogénesis y las características fenotípicas en enfermedades neurodegenerativas, [17] [18] enfermedades cardiovasculares, [19] [20] [21] respuestas inflamatorias y enfermedades autoinmunes, [22] y respuestas sistémicas al daño del ADN que conducen a neoplasias malignas . [23]

Varios estudios experimentales y clínicos han indicado que las aberraciones y desregulaciones del UPS contribuyen a la patogénesis de varios trastornos neurodegenerativos y miodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer , [24] la enfermedad de Parkinson [25] y la enfermedad de Pick , [26] la esclerosis lateral amiotrófica ( ELA ), [26] la enfermedad de Huntington , [25] la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , [27] y enfermedades de la neurona motora, enfermedades de poliglutamina (PolyQ), distrofias musculares [28] y varias formas raras de enfermedades neurodegenerativas asociadas con la demencia . [29] Como parte del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), el proteasoma mantiene la homeostasis de las proteínas cardíacas y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la lesión isquémica cardíaca , [30] la hipertrofia ventricular [31] y la insuficiencia cardíaca . [32] Además, se está acumulando evidencia de que el UPS desempeña un papel esencial en la transformación maligna. La proteólisis del UPS desempeña un papel importante en las respuestas de las células cancerosas a las señales estimulantes que son fundamentales para el desarrollo del cáncer. En consecuencia, la expresión génica por degradación de factores de transcripción , como p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , proteínas de unión a elementos regulados por esteroles y receptores de andrógenos, están todos controlados por el UPS y, por lo tanto, están involucrados en el desarrollo de varias neoplasias malignas. [33] Además, el UPS regula la degradación de productos de genes supresores de tumores como la poliposis adenomatosa coli ( APC ) en el cáncer colorrectal, el retinoblastoma (Rb) y el supresor de tumores de von Hippel–Lindau (VHL), así como una serie de protooncogenes ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). El UPS también está involucrado en la regulación de las respuestas inflamatorias. Esta actividad se atribuye generalmente al papel de los proteasomas en la activación de NF-κB, que regula además la expresión de citocinas proinflamatorias como TNF-α , IL-β, IL-8 ,moléculas de adhesión ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selectina ) y prostaglandinas y óxido nítrico (NO). [34] Además, el UPS también juega un papel en las respuestas inflamatorias como reguladores de la proliferación de leucocitos, principalmente a través de la proteólisis de ciclinas y la degradación de inhibidores de CDK . [35] Por último, los pacientes con enfermedades autoinmunes como LES , síndrome de Sjögren y artritis reumatoide (AR) exhiben predominantemente proteasomas circulantes que pueden aplicarse como biomarcadores clínicos. [36]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000103035 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000039067 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Tsurumi C, DeMartino GN, Slaughter CA, Shimbara N, Tanaka K (mayo de 1995). "Clonación de ADNc de p40, una subunidad reguladora del proteosoma 26S humano y un homólogo del producto del gen Mov-34". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 210 (2): 600–8. doi :10.1006/bbrc.1995.1701. PMID  7755639.
  6. ^ ab "Gen Entrez: subunidad 26S del proteasoma PSMD7 (prosoma, macropaína), no ATPasa, 7 (homólogo de Mov34)".
  7. ^ "Uniprot: P51665 - PSMD7_HUMAN".
  8. ^ Le Tallec B, Barrault MB, Guérois R, Carré T, Peyroche A (febrero de 2009). "Hsm3/S5b participa en la vía de ensamblaje de la partícula reguladora 19S del proteasoma". Molecular Cell . 33 (3): 389–99. doi : 10.1016/j.molcel.2009.01.010 . PMID  19217412.
  9. ^ Gödderz D, Dohmen RJ (febrero de 2009). "Hsm3/S5b se une a las filas de chaperonas de ensamblaje del proteasoma 26S". Molecular Cell . 33 (4): 415–6. doi : 10.1016/j.molcel.2009.02.007 . PMID  19250902.
  10. ^ Isono E, Nishihara K, Saeki Y, Yashiroda H, Kamata N, Ge L, Ueda T, Kikuchi Y, Tanaka K, Nakano A, Toh-e A (febrero de 2007). "La vía de ensamblaje de la partícula reguladora 19S del proteosoma 26S de levadura". Biología Molecular de la Célula . 18 (2): 569–80. doi :10.1091/mbc.E06-07-0635. PMC 1783769 . PMID  17135287. 
  11. ^ Fukunaga K, Kudo T, Toh-e A, Tanaka K, Saeki Y (junio de 2010). "Disección de la vía de ensamblaje de la tapa del proteosoma en Saccharomyces cerevisiae". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 396 (4): 1048–53. doi :10.1016/j.bbrc.2010.05.061. PMID  20471955.
  12. ^ Tomko RJ, Hochstrasser M (diciembre de 2011). "La incorporación de la subunidad Rpn12 acopla la finalización del ensamblaje de la tapa de la partícula reguladora del proteasoma a la unión de la tapa con la base". Molecular Cell . 44 (6): 907–17. doi :10.1016/j.molcel.2011.11.020. PMC 3251515 . PMID  22195964. 
  13. ^ Pathare GR, Nagy I, Śledź P, Anderson DJ, Zhou HJ, Pardon E, Steyaert J, Förster F, Bracher A, Baumeister W (febrero de 2014). "Estructura cristalina del módulo de desubiquitilación proteasomal Rpn8-Rpn11". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (8): 2984–9. Bibcode :2014PNAS..111.2984P. doi : 10.1073/pnas.1400546111 . PMC 3939901 . PMID  24516147. 
  14. ^ Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, Dick L, Hwang D, Goldberg AL (septiembre de 1994). "Los inhibidores del proteasoma bloquean la degradación de la mayoría de las proteínas celulares y la generación de péptidos presentes en las moléculas de MHC de clase I". Cell . 78 (5): 761–71. doi :10.1016/s0092-8674(94)90462-6. PMID  8087844. S2CID  22262916.
  15. ^ Kleiger G, Mayor T (junio de 2014). "Viaje peligroso: un recorrido por el sistema ubiquitina-proteasoma". Tendencias en biología celular . 24 (6): 352–9. doi :10.1016/j.tcb.2013.12.003. PMC 4037451 . PMID  24457024. 
  16. ^ Goldberg, AL; Stein, R; Adams, J (agosto de 1995). "Nuevos conocimientos sobre la función del proteasoma: desde las arqueobacterias hasta el desarrollo de fármacos". Química y biología . 2 (8): 503–8. doi : 10.1016/1074-5521(95)90182-5 . PMID  9383453.
  17. ^ Sulistio YA, Heese K (enero de 2015). "El sistema ubiquitina-proteasoma y la desregulación de chaperonas moleculares en la enfermedad de Alzheimer". Neurobiología molecular . 53 (2): 905–31. doi :10.1007/s12035-014-9063-4. PMID  25561438. S2CID  14103185.
  18. ^ Ortega Z, Lucas JJ (2014). "Implicación del sistema ubiquitina-proteasoma en la enfermedad de Huntington". Frontiers in Molecular Neuroscience . 7 : 77. doi : 10.3389/fnmol.2014.00077 . PMC 4179678 . PMID  25324717. 
  19. ^ Sandri M, Robbins J (junio de 2014). "Proteotoxicidad: una patología poco apreciada en la enfermedad cardíaca". Revista de cardiología molecular y celular . 71 : 3–10. doi :10.1016/j.yjmcc.2013.12.015. PMC 4011959 . PMID  24380730. 
  20. ^ Drews O, Taegtmeyer H (diciembre de 2014). "Ataque al sistema ubiquitina-proteasoma en enfermedades cardíacas: la base para nuevas estrategias terapéuticas". Antioxidantes y señalización redox . 21 (17): 2322–43. doi :10.1089/ars.2013.5823. PMC 4241867. PMID  25133688 . 
  21. ^ Wang ZV, Hill JA (febrero de 2015). "Control de calidad y metabolismo de proteínas: control bidireccional en el corazón". Metabolismo celular . 21 (2): 215–26. doi :10.1016/j.cmet.2015.01.016. PMC 4317573. PMID  25651176 . 
  22. ^ Karin, M; Delhase, M (2000). "La quinasa I kappa B (IKK) y NF-kappa B: elementos clave de la señalización proinflamatoria". Seminarios en Inmunología . 12 (1): 85–98. doi :10.1006/smim.2000.0210. PMID  10723801.
  23. ^ Ermolaeva MA, Dakhovnik A, Schumacher B (enero de 2015). "Mecanismos de control de calidad en las respuestas a daños en el ADN celular y sistémico". Ageing Research Reviews . 23 (Pt A): 3–11. doi :10.1016/j.arr.2014.12.009. PMC 4886828 . PMID  25560147. 
  24. ^ Inspector, F; da Costa, CA; Ancolio, K; Chevallier, N; López-Pérez, E; Marambaud, P (26 de julio de 2000). "Papel del proteosoma en la enfermedad de Alzheimer". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1502 (1): 133–8. doi : 10.1016/s0925-4439(00)00039-9 . PMID  10899438.
  25. ^ ab Chung, KK; Dawson, VL; Dawson, TM (noviembre de 2001). "El papel de la vía ubiquitina-proteasomal en la enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurodegenerativos". Tendencias en neurociencias . 24 (11 Suppl): S7–14. doi :10.1016/s0166-2236(00)01998-6. PMID  11881748. S2CID  2211658.
  26. ^ ab Ikeda, K; Akiyama, H; Arai, T; Ueno, H; Tsuchiya, K; Kosaka, K (julio de 2002). "Reevaluación morfométrica del sistema de neuronas motoras de la enfermedad de Pick y la esclerosis lateral amiotrófica con demencia". Acta Neuropathologica . 104 (1): 21–8. doi :10.1007/s00401-001-0513-5. PMID  12070660. S2CID  22396490.
  27. ^ Manaka, H; Kato, T; Kurita, K; Katagiri, T; Shikama, Y; Kujirai, K; Kawanami, T; Suzuki, Y; Nihei, K; Sasaki, H (11 de mayo de 1992). "Marcado aumento de la ubiquitina del líquido cefalorraquídeo en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob". Cartas de Neurociencia . 139 (1): 47–9. doi :10.1016/0304-3940(92)90854-z. PMID  1328965. S2CID  28190967.
  28. ^ Mathews, KD; Moore, SA (enero de 2003). "Distrofia muscular de cinturas". Current Neurology and Neuroscience Reports . 3 (1): 78–85. doi :10.1007/s11910-003-0042-9. PMID  12507416. S2CID  5780576.
  29. ^ Mayer, RJ (marzo de 2003). "De la neurodegeneración a la neurohomeostasis: el papel de la ubiquitina". Drug News & Perspectives . 16 (2): 103–8. doi :10.1358/dnp.2003.16.2.829327. PMID  12792671.
  30. ^ Calise, J; Powell, SR (2013). "El sistema del proteasoma ubiquitina y la isquemia miocárdica". AJP: Fisiología del corazón y la circulación . 304 (3): H337–49. doi :10.1152/ajpheart.00604.2012. PMC 3774499 . PMID  23220331. 
  31. ^ Predmore, JM; Wang, P; Davis, F; Bartolone, S; Westfall, MV; Dyke, DB; Pagani, F; Powell, SR; Day, SM (2 de marzo de 2010). "Disfunción del proteasoma ubiquitina en miocardiopatías hipertróficas y dilatadas humanas". Circulation . 121 (8): 997–1004. doi :10.1161/circulationaha.109.904557. PMC 2857348 . PMID  20159828. 
  32. ^ Powell, SR (julio de 2006). "El sistema ubiquitina-proteasoma en la fisiología y patología cardíaca". American Journal of Physiology. Fisiología cardíaca y circulatoria . 291 (1): H1–H19. doi :10.1152/ajpheart.00062.2006. PMID  16501026. S2CID  7073263.
  33. ^ Adams, J (1 de abril de 2003). "Potencial de inhibición del proteasoma en el tratamiento del cáncer". Drug Discovery Today . 8 (7): 307–15. doi :10.1016/s1359-6446(03)02647-3. PMID  12654543.
  34. ^ Karin, M; Delhase, M (febrero de 2000). "La quinasa I kappa B (IKK) y NF-kappa B: elementos clave de la señalización proinflamatoria". Seminarios en Inmunología . 12 (1): 85–98. doi :10.1006/smim.2000.0210. PMID  10723801.
  35. ^ Ben-Neriah, Y (enero de 2002). "Funciones reguladoras de la ubiquitinación en el sistema inmunológico". Nature Immunology . 3 (1): 20–6. doi :10.1038/ni0102-20. PMID  11753406. S2CID  26973319.
  36. ^ Egerer, K; Kuckelkorn, U; Rudolph, PE; Rückert, JC; Dörner, T; Burmester, GR; Kloetzel, PM; Feist, E (octubre de 2002). "Los proteosomas circulantes son marcadores de daño celular y actividad inmunológica en enfermedades autoinmunes". The Journal of Rheumatology . 29 (10): 2045–52. PMID  12375310.

Lectura adicional