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PSMD13

La subunidad reguladora 13 no ATPasa del proteasoma 26S es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PSMD13 . [5] [6]

Función

El proteasoma 26S es un complejo multicatalítico de proteinasa con una estructura altamente ordenada compuesta por 2 complejos, un núcleo 20S y un regulador 19S. El núcleo 20S está compuesto por 4 anillos de 28 subunidades no idénticas; 2 anillos están compuestos por 7 subunidades alfa y 2 anillos están compuestos por 7 subunidades beta. El regulador 19S está compuesto por una base, que contiene 6 subunidades ATPasa y 2 subunidades no ATPasa, y una tapa, que contiene hasta 10 subunidades no ATPasa. Los proteasomas se distribuyen por todas las células eucariotas en una alta concentración y escinden péptidos en un proceso dependiente de ATP/ubiquitina en una vía no lisosomal. Una función esencial de un proteasoma modificado, el inmunoproteasoma, es el procesamiento de péptidos MHC de clase I. Este gen codifica una subunidad no ATPasa del regulador 19S. Se han descrito dos transcripciones que codifican diferentes isoformas. [7]

Importancia clínica

El proteasoma y sus subunidades tienen importancia clínica por al menos dos razones: (1) un ensamblaje complejo comprometido o un proteasoma disfuncional puede estar asociado con la fisiopatología subyacente de enfermedades específicas, y (2) pueden explotarse como dianas farmacológicas para intervenciones terapéuticas. Más recientemente, se ha hecho un mayor esfuerzo para considerar el proteasoma para el desarrollo de nuevos marcadores y estrategias de diagnóstico. Una comprensión mejor y más completa de la fisiopatología del proteasoma debería conducir a aplicaciones clínicas en el futuro.

Los proteosomas forman un componente fundamental para el sistema ubiquitina-proteosoma (UPS) [8] y el correspondiente Control de Calidad de Proteínas celular (PQC). La ubiquitinación de proteínas y la posterior proteólisis y degradación por el proteosoma son mecanismos importantes en la regulación del ciclo celular , el crecimiento y la diferenciación celular , la transcripción génica, la transducción de señales y la apoptosis . [9] Posteriormente, un ensamblaje y una función del complejo proteosoma comprometidos conducen a actividades proteolíticas reducidas y a la acumulación de especies proteínicas dañadas o mal plegadas. Dicha acumulación de proteínas puede contribuir a la patogénesis y las características fenotípicas en enfermedades neurodegenerativas, [10] [11] enfermedades cardiovasculares, [12] [13] [14] respuestas inflamatorias y enfermedades autoinmunes, [15] y respuestas sistémicas al daño del ADN que conducen a neoplasias malignas . [16]

Varios estudios experimentales y clínicos han indicado que las aberraciones y desregulaciones del UPS contribuyen a la patogénesis de varios trastornos neurodegenerativos y miodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer , [17] la enfermedad de Parkinson [18] y la enfermedad de Pick , [19] la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), [19] la enfermedad de Huntington , [18] la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , [20] y enfermedades de la neurona motora, enfermedades de poliglutamina (PolyQ), distrofias musculares [21] y varias formas raras de enfermedades neurodegenerativas asociadas con la demencia . [22] Como parte del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), el proteasoma mantiene la homeostasis de las proteínas cardíacas y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la lesión isquémica cardíaca , [23] la hipertrofia ventricular [24] y la insuficiencia cardíaca . [25] Además, se está acumulando evidencia de que el UPS desempeña un papel esencial en la transformación maligna. La proteólisis del UPS desempeña un papel importante en las respuestas de las células cancerosas a las señales estimulantes que son fundamentales para el desarrollo del cáncer. En consecuencia, la expresión génica por degradación de factores de transcripción , como p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , proteínas de unión a elementos regulados por esteroles y receptores de andrógenos, están todos controlados por el UPS y, por lo tanto, están involucrados en el desarrollo de varias neoplasias malignas. [26] Además, el UPS regula la degradación de productos de genes supresores de tumores como la poliposis adenomatosa coli ( APC ) en el cáncer colorrectal, el retinoblastoma (Rb) y el supresor de tumores de von Hippel–Lindau (VHL), así como una serie de protooncogenes ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). El UPS también está involucrado en la regulación de las respuestas inflamatorias. Esta actividad se atribuye generalmente al papel de los proteasomas en la activación de NF-κB, que regula además la expresión de citocinas proinflamatorias como TNF-α , IL-β, IL-8 y moléculas de adhesión .( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selectina ) y prostaglandinas y óxido nítrico (NO). [15] Además, el UPS también juega un papel en las respuestas inflamatorias como reguladores de la proliferación de leucocitos, principalmente a través de la proteólisis de ciclinas y la degradación de inhibidores de CDK . [27] Por último, los pacientes con enfermedades autoinmunes como LES , síndrome de Sjögren y artritis reumatoide (AR) exhiben predominantemente proteasomas circulantes que pueden aplicarse como biomarcadores clínicos. [28]

Se investigaron los niveles de expresión génica de las subunidades proteasómicas ( PSMA1 , PSMA5, PSMB4, PSMB5 y PSMD1 ) en 80 pacientes con tumores pulmonares neuroendocrinos y se compararon con controles. El estudio reveló que el ARNm de PSMB4 estaba significativamente asociado con la actividad proliferativa de los tumores pulmonares neuroendocrinos. [29] Sin embargo, también se indicó un papel de PSMA5 en los tumores pulmonares neuroendocrinos. La proteína PSMA5 también se ha asociado con la biosíntesis de ácido linoleico conjugado (CLA) en el tejido mamario. [30]

Interacciones

Se ha demostrado que PSMD13 interactúa con PSMC4 [31] y PSMD6 . [31]

Referencias

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