Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
La subunidad alfa tipo 1 del proteasoma es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PSMA1 . [5] [6] [7] Esta proteína es una de las 17 subunidades esenciales (subunidades alfa 1-7, subunidades beta constitutivas 1-7 y subunidades inducibles que incluyen beta1i, beta2i y beta5i) que contribuyen al ensamblaje completo del complejo del proteasoma 20S.
Estructura
Expresión de proteínas
El gen PSMA1 codifica un miembro de la familia de la peptidasa T1A, que es una subunidad alfa del núcleo 20S. [7] En un estudio del gen PSMA1 de ratón que comparte un 98% de homología con el gen humano, el gen fue aislado y clonado, y luego identificado como la subunidad C2 del proteasoma 20S (nomenclatura antigua). El gen tiene 10 exones que se distribuyen en una región de 12 kb en el cromosoma 7 del ratón. El mismo estudio mostró que los genes de ratón Psma1 y Pde3b están estrechamente vinculados, residiendo entre cM 53 y 53.3 en una región sinténica al cromosoma humano 11p15. La subunidad alfa del proteasoma de la proteína humana tipo 1 también se conoce como subunidad alfa-6 del proteasoma 20S (según la nomenclatura sistemática). La proteína tiene un tamaño de 30 kDa y está compuesta por 263 aminoácidos. El pI teórico calculado de esta proteína es 6,15.
Conjunto complejo
El proteasoma es un complejo proteico multicatalítico con una estructura central 20S altamente ordenada. Esta estructura central en forma de barril está compuesta por 4 anillos apilados axialmente de 28 subunidades no idénticas: los dos anillos de los extremos están formados cada uno por 7 subunidades alfa, y los dos anillos centrales están formados cada uno por 7 subunidades beta. Tres subunidades beta (beta1, beta2 y beta5) contienen cada una un sitio activo proteolítico. Los proteasomas se distribuyen por todas las células eucariotas en una alta concentración y escinden péptidos en un proceso dependiente de ATP/ubiquitina en una vía no lisosomal. [8] [9]
Función
Las estructuras cristalinas del complejo proteosoma 20S aislado demuestran que los dos anillos de subunidades beta forman una cámara proteolítica y mantienen todos sus sitios activos de proteólisis dentro de la cámara. [9] Al mismo tiempo, los anillos de subunidades alfa forman la entrada del sustrato que ingresa a la cámara proteolítica. En un complejo proteosoma 20S inactivado, la puerta hacia la cámara proteolítica interna está protegida por colas N-terminales de una subunidad alfa específica. [10] [11] La capacidad proteolítica de la partícula central 20S (CP) se puede activar cuando la CP se asocia con una o dos partículas reguladoras (RP) en uno o ambos lados de los anillos alfa. Estas partículas reguladoras incluyen complejos proteosomas 19S, complejos proteosomas 11S, etc. Después de la asociación CP-RP, la confirmación de ciertas subunidades alfa cambiará y, en consecuencia, provocará la apertura de la puerta de entrada del sustrato. Además de los RP, los proteosomas 20S también pueden activarse eficazmente mediante otros tratamientos químicos suaves, como la exposición a niveles bajos de dodecilsulfato de sodio (SDS). [11] Como componente del anillo alfa, la subunidad alfa tipo 1 del proteosoma contribuye a la formación de anillos alfa heptaméricos y la puerta de entrada al sustrato. El proteosoma eucariota reconoce proteínas degradables, incluidas las proteínas dañadas con fines de control de calidad de proteínas o componentes proteicos reguladores clave para procesos biológicos dinámicos. Una función esencial de un proteosoma modificado, el inmunoproteosoma, es el procesamiento de péptidos MHC de clase I.
Importancia clínica
El proteasoma y sus subunidades tienen importancia clínica por al menos dos razones: (1) un ensamblaje complejo comprometido o un proteasoma disfuncional puede estar asociado con la fisiopatología subyacente de enfermedades específicas, y (2) pueden explotarse como dianas farmacológicas para intervenciones terapéuticas. Más recientemente, se ha hecho un esfuerzo para considerar el proteasoma para el desarrollo de nuevos marcadores y estrategias de diagnóstico. Una comprensión mejor y más completa de la fisiopatología del proteasoma debería conducir a aplicaciones clínicas en el futuro.
Los proteosomas forman un componente fundamental para el sistema ubiquitina-proteosoma (UPS) [12] y el correspondiente Control de Calidad de Proteínas (PQC) celular. La ubiquitinación de proteínas y la posterior proteólisis y degradación por el proteosoma son mecanismos importantes en la regulación del ciclo celular , el crecimiento y la diferenciación celular , la transcripción génica, la transducción de señales y la apoptosis . [13] Posteriormente, un ensamblaje y una función del complejo proteosoma comprometidos conducen a actividades proteolíticas reducidas y a la acumulación de especies proteínicas dañadas o mal plegadas. Dicha acumulación de proteínas puede contribuir a la patogénesis y las características fenotípicas en enfermedades neurodegenerativas, [14] [15] enfermedades cardiovasculares, [16] [17] [18] respuestas inflamatorias y enfermedades autoinmunes, [19] y respuestas sistémicas al daño del ADN que conducen a neoplasias malignas . [20]
Varios estudios experimentales y clínicos han indicado que las aberraciones y desregulaciones del UPS contribuyen a la patogénesis de varios trastornos neurodegenerativos y miodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer , [21] la enfermedad de Parkinson [22] y la enfermedad de Pick , [23] la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), [23] la enfermedad de Huntington , [22] la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , [24] y enfermedades de la neurona motora, enfermedades de poliglutamina (PolyQ), distrofias musculares [25] y varias formas raras de enfermedades neurodegenerativas asociadas con la demencia . [26] Como parte del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), el proteasoma mantiene la homeostasis de las proteínas cardíacas y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la lesión isquémica cardíaca , [27] la hipertrofia ventricular [28] y la insuficiencia cardíaca . [29] Además, se está acumulando evidencia de que el UPS desempeña un papel esencial en la transformación maligna. La proteólisis del UPS desempeña un papel importante en las respuestas de las células cancerosas a las señales estimulantes que son fundamentales para el desarrollo del cáncer. En consecuencia, la expresión génica por degradación de factores de transcripción , como p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , proteínas de unión a elementos regulados por esteroles y receptores de andrógenos, están todos controlados por el UPS y, por lo tanto, están involucrados en el desarrollo de varias neoplasias malignas. [30] Además, el UPS regula la degradación de productos de genes supresores de tumores como la poliposis adenomatosa coli ( APC ) en el cáncer colorrectal, el retinoblastoma (Rb) y el supresor de tumores de von Hippel–Lindau (VHL), así como una serie de protooncogenes ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). El UPS también está involucrado en la regulación de las respuestas inflamatorias. Esta actividad se atribuye generalmente al papel de los proteasomas en la activación de NF-κB, que regula además la expresión de citocinas proinflamatorias como TNF-α , IL-β, IL-8 y moléculas de adhesión .( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selectina ) y prostaglandinas y óxido nítrico (NO). [19] Además, el UPS también juega un papel en las respuestas inflamatorias como reguladores de la proliferación de leucocitos, principalmente a través de la proteólisis de ciclinas y la degradación de inhibidores de CDK . [31] Por último, los pacientes con enfermedades autoinmunes como LES , síndrome de Sjögren y artritis reumatoide (AR) exhiben predominantemente proteasomas circulantes que pueden aplicarse como biomarcadores clínicos. [32]
La radioterapia es una modalidad crítica en el tratamiento del cáncer. En consecuencia, se examinó la subunidad alfa tipo 1 del proteasoma como una estrategia en la radiosensibilización para el tratamiento de carcinomas de pulmón de células no pequeñas . La inhibición del proteasoma a través de la inactivación de PSMA1 resultó en la pérdida de la expresión proteica de la subunidad alfa tipo 1 del proteasoma y la actividad similar a la quimotripsina del proteasoma. Una combinación de inactivación de PSMA1 en paralelo con radioterapia para tratar el carcinoma de pulmón de células no pequeñas resultó en una mayor sensibilidad del tumor a la radiación y un mejor control del tumor. [33] El estudio sugiere que la inhibición del proteasoma a través de la inactivación de PSMA1 es una estrategia prometedora para la radiosensibilización de carcinomas de pulmón de células no pequeñas a través de la inhibición de la expresión mediada por NF-κB de los genes de reparación del ADN de anemia de Fanconi /HR. [33]
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