Las modulinas solubles en fenol (PSM) son una familia de proteínas pequeñas que desempeñan diversas funciones, entre ellas actuar como toxinas , ayudar en la formación de biopelículas y la propagación de colonias. Las PSM son producidas por bacterias Staphylococcus, incluidas Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) y Staphylococcus epidermidis . Muchas PSM están codificadas dentro del genoma central y pueden desempeñar un importante factor de virulencia. [1] Las PSM fueron descubiertas por primera vez en S. epidermidis por Seymour Klebanoff y mediante extracción con fenol caliente y se describieron como un complejo proinflamatorio de tres péptidos. [2] Desde su descubrimiento inicial, se han identificado numerosas funciones de las PSM. Sin embargo, debido en parte al pequeño tamaño de muchas PSM, han pasado desapercibidas en gran medida hasta los últimos años.
Aunque los PSM están presentes en todas las especies de estafilococos , aún existe diversidad. Staphylococcus aureus codifica ocho PSM diferentes, PSMα 1-4, PSMβ 1-2, PSMγ (también conocida como δ-toxina en S. aureus ) y PSM-mec. [3] Mientras que Staphylococcus epidermidis codifica un PSMα, PSMβ 1-2, PSMγ y PSM-mec. [3] Además, S. epidermidis codifica dos PSM únicos, PSMδ y PSMε. [3]
PSM-mec es uno de los PSM más ampliamente codificados entre las especies de estafilococos , lo que puede deberse en parte a que PSM-mec está codificado en el elemento genético móvil mec I. [3]
Como las clases de PSM están estrechamente relacionadas, hay muchos aspectos conservados. Sin embargo, cada clase de PSM desempeña un papel diferente, por lo que existen algunas características distintivas para cada una. Generalmente, los PSM se codifican en el genoma central de las especies de estafilococos ; sin embargo, algunos, como PSM-mec, se codifican en elementos genéticos móviles. Los PSM generalmente se dividen en dos clases: PSM de tipo α y PSM de tipo β, que se basan en las características de los dos PSM más estudiados, PSMα y PSMβ.
El PSMα forma una estructura de hélice α anfipática que compone toda la longitud del péptido. [2] Estos péptidos son relativamente cortos, estando compuestos de solo 20-25 aminoácidos . [2] Con respecto a la carga, los PSM de tipo α generalmente tienen una carga neutra, pero también pueden ser ligeramente positivos. [2]
Los PSMβ son similares a los PSMα en que contienen una hélice α anfipática. [2] Sin embargo, la hélice no compone la totalidad del péptido, sino que cubre solo el extremo C del péptido. [2] Los PSMβ son generalmente más grandes que los PSMα y están compuestos por 43-45 aminoácidos. [2] A diferencia de los PSM de tipo α, los PSM de tipo β suelen poseer una carga negativa. [2]
La PSMγ (también conocida como δ-toxina) comparte cierta homología con la PSMα-3 codificada por S. aureus . [3]
El PSMδ se codifica aguas abajo del gen PSMα en S. epidermidis. [3] Además, el PSMδ comparte cierta homología con el PSMγ. [3]
Se han realizado pocos trabajos para determinar la estructura de PSMε. Sin embargo, se cree que desempeña un papel tanto en la formación de biopelículas como en la inflamación . [3]
El PSM-mec está codificado en la isla de resistencia a la meticilina del casete cromosómico estafilocócico (SCC mec), que codifica genes asociados con la resistencia a la meticilina en diferentes especies de estafilococos . [3] Se han realizado pocos trabajos para determinar la estructura exacta del PSM-mec.
La regulación de PSM en S. aureus está controlada principalmente por el sistema agr . [2] El mecanismo exacto de regulación difiere de otras toxinas controladas por agr , que están controladas por la molécula efectora agr RNAIII . Sin embargo, los PSM están controlados por la unión directa de AgrA a la región promotora . [2] El ARN PSM-mec ha sido implicado en la regulación del sistema agr y, como resultado, puede influir en la expresión de otros PSM. [2] Además del sistema agr, SarA y LuxS han sido implicados en el control de PSM, con mutaciones en cualquiera de los sistemas que muestran niveles disminuidos de producción de PSM. [3] Además, se ha demostrado que el sistema MgrA altera la formación de biopelículas, a través de la supresión de PSM. [4] Se ha demostrado que el entorno al que está expuesto S. aureus desempeña un papel en la expresión de PSM. En entornos intracelulares se ha demostrado que la producción de PSM aumenta. [2]
Además de ser objeto de regulación, se ha demostrado que los PSM regulan otras toxinas como la toxina alfa de S. aureus . [5]
Los PSM se describieron por primera vez como una molécula proinflamatoria. [2] Se ha demostrado repetidamente que esta función es cierta. Los PSM pueden inducir la producción de una variedad de citocinas , así como inducir a los neutrófilos a migrar a los sitios de infección. [3] Se sabe que los PSMε en S. epidermidis influyen en la producción de IL-8 . [3] Se ha demostrado que los PSMα en S. aureus influyen en los niveles de IL-17 durante la infección. [6]
Además de sus propiedades proinflamatorias, se ha demostrado que los PSM son detectados directamente por los leucocitos circulantes a través del receptor de péptidos formilo FPR2, lo que impulsa una atracción rápida y específica del patógeno de los neutrófilos al sitio de la infección, a través de una vía de señalización dependiente de EGR1. [7]
Además de su función de atraer neutrófilos a los sitios de infección, los PSM también pueden influir en la función de los neutrófilos. Se ha demostrado que los PSM secretados pueden inducir la liberación de la trampa extracelular de neutrófilos . [8] También se ha demostrado que los PSM reducen la cantidad de células persistentes dentro de una población de S. aureus . [9]
Se cree que la producción de PSM por SARM es una posible causa de infecciones graves. [10] La producción de PSM es mayor en el SARM adquirido en la comunidad (SARM-CA) que en el SARM asociado a la atención médica (SARM-HA), [11] y, en consecuencia, la osteomielitis asociada al SARM-CA [11] es más grave que la osteomielitis asociada al SARM-HA.
Muchos PSM tienen actividad citolítica y desempeñan un papel importante en la lisis no específica de las células huésped, incluidos los neutrófilos polimorfonucleares (PMN). [2] La lisis se lleva a cabo mediante la integración de los PSM en las membranas, de manera no específica, lo que da como resultado la ruptura de la membrana. [2] Diferentes PSM pueden lisar células con diferentes afinidades. PSMα, en S. aureus , y PSMδ, en S. epidermidis , son las citolisinas más potentes. [2] Mientras que los PSM altamente citolíticos, como PSMα y PSMδ, son generalmente PSM de tipo α, los PSM de tipo β tienden a ser menos citolíticos. [2]
S. aureus es una bacteria inmóvil y debe depender de formas alternativas de propagación. Los PSM se han implicado en la ayuda a la propagación de colonias. [12] Se ha demostrado que los PSMα 1-4 ayudan a que las colonias de S. aureus se propaguen en placas de agar. [12] Sin embargo, la δ-toxina, que es otro PSM de clase α, no desempeña un papel en la propagación de colonias. [12]
Si bien los PSM de tipo α se consideran citolisinas importantes, se cree que tanto los PSM de tipo α como los de tipo β desempeñan un papel en la formación de biopelículas. [2] La agregación de PSM de tipo α en fibrillas puede modular la formación de biopelículas de S. aureus . [13] [ verificación necesaria ] La medición in vitro de la expresión de PSMβ en S. epidermidis ha demostrado que aumenta en la biopelícula en oposición al crecimiento planctónico, lo que sugiere un vínculo entre PSMβ y la formación de biopelículas. [2] Se ha demostrado que alterar la estructura de PSMβ altera su capacidad para influir en la formación de biopelículas. [3]